流感病毒引起細(xì)胞凋亡因素的研究進(jìn)展

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1、流感病毒引起細(xì)胞凋亡因素的研究進(jìn)展關(guān)鍵詞：流感病毒　　Advanceintheresearchoffactorsassociatedwithcellapoptosisduetoinfluenzavirusinfection.　　　　10年前，人們對流感病毒的研究中，發(fā)現(xiàn)這種病毒在體內(nèi)和體外均可引起細(xì)胞凋亡，對流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究不但有利于深入了解流感病毒致病機(jī)制，而且為運用生物學(xué)方法治療惡性腫瘤提示新的線索。現(xiàn)對流感病毒感染與細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?！　?流感病毒感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡　　1993年，Takizawa［1］等發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的狗腎細(xì)胞系和人宮頸癌Hela細(xì)胞感染

2、人A型流感病毒后，細(xì)胞出現(xiàn)染色體濃縮、凝聚，凋亡小體形成，DNA電泳呈典型“階梯狀”條帶等一系列凋亡特有的變化，從而第一次提出流感病毒可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。隨后，又有報道流感病毒能誘導(dǎo)小鼠氣管、支氣管上皮細(xì)胞、肺泡及淋巴細(xì)胞凋亡的發(fā)生［2］以及雞體內(nèi)細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)［3］。隨著研究的深入，Hinshaw［4］等人發(fā)現(xiàn)各類A流感病毒以及B類流感病毒都能夠引起細(xì)胞DNA斷裂。他們用人類的凋亡阻滯劑bc1-2基因轉(zhuǎn)染MDCK細(xì)胞后，病毒同時感染轉(zhuǎn)染細(xì)胞和未轉(zhuǎn)染細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染細(xì)胞不會出現(xiàn)凋亡而且活性檢測明顯高于未轉(zhuǎn)染的MDCK細(xì)胞。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了誘導(dǎo)凋亡是流感病毒引起細(xì)胞死亡的機(jī)制之一

3、?！　嶒炞C明，紫外線、藥物滅活的病毒不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，說明病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與病毒復(fù)制增殖相關(guān)聯(lián)。流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚未完全清楚，目前研究顯示有宿主細(xì)胞和病毒自身兩方面的因素?！　?流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因素　　Fas/FasL誘導(dǎo)機(jī)制Fas胞外區(qū)與其相應(yīng)的受體FasLig-and結(jié)合后，其胞內(nèi)區(qū)可結(jié)合一大類死亡凋變分子，引起Fas相關(guān)死亡功能域和caspase-8的聚集，它們能夠使下游的Caspase水解活化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?！　×鞲胁《靖腥炯?xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)Fas的mRNA水平明顯提高，細(xì)胞表面的Fas表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。對于Fas基因的啟動和表達(dá)增強(qiáng)，目前的

4、研究表明可能與以下的幾種機(jī)制有關(guān):①雙鏈RNA:dsRNA是病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物，它可誘導(dǎo)細(xì)胞FasmRNA，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞表面Fas表達(dá)。②雙鏈RNA激活蛋白激酶R和干擾素:病毒感染細(xì)胞后，刺激細(xì)胞產(chǎn)生IFN，IFN可誘導(dǎo)PKR的合成，同時增強(qiáng)PKR的活性;PKR與dsRNA結(jié)合發(fā)生自身磷酸化，活化Fas的基因表達(dá)。Balachdran［5］等還發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)PKR的細(xì)胞對dsRNA誘導(dǎo)的凋亡非常敏感，一方面PKR活化可促進(jìn)Fas的生成以及FADD的活化，誘導(dǎo)凋亡;另一方面，F(xiàn)as高表達(dá)和FADD激活的死亡信號反作用于PKR，更加強(qiáng)PKR的活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生。3.白介素-6表達(dá)核因子:實

5、驗證明流感病毒感染后NF-IL6活性增強(qiáng)，F(xiàn)asmRNA水平升高，且兩者變化過程一致，都可以被anti-NF-IL6抑制［6］，同時DNA序列分析表明NF-IL6可能是細(xì)胞內(nèi)Fas基因啟動子激活的調(diào)節(jié)因子。因此，人們推測病毒感染細(xì)胞后，活化的NF-IL6與Fas基因啟動區(qū)結(jié)合位點結(jié)合，增強(qiáng)Fas基因轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致細(xì)胞大量表達(dá)Fas。　　活化的轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)凋亡TGF-β是一種具有多種生物學(xué)功能的生長調(diào)節(jié)蛋白，活化后可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Stacey［7］等報道，流感病毒NA具有唾液酸酶的作用，病毒感染細(xì)胞后，NA裂解TGF-β前體LAP上的唾液酸殘基，釋放成熟的TGF-β，使得細(xì)胞表面或細(xì)

6、胞外基質(zhì)中TGF-β的活性增強(qiáng)，造成細(xì)胞凋亡的發(fā)生。　　IFN與病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)系眾所周知IFN具有抗病毒，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是宿主限制病毒生長，抑制病毒擴(kuò)散的主要機(jī)制。IFN造成細(xì)胞凋亡最主要的作用方式是通過激活PKR，高表達(dá)Fas來實現(xiàn)的。Zhirnov等［8］實驗證明，病毒對IFN合成功能不同的細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)明顯不同。在能產(chǎn)生IFN的細(xì)胞凋亡發(fā)生迅速且嚴(yán)重，在Vero細(xì)胞這種IFN合成缺陷的細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡則延遲發(fā)生。因此推測，病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制與IFN抗病毒作用機(jī)制相關(guān)聯(lián)。例如，通過eIF2阻止細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，Oligoadenylate合成酶水解RN

7、A等方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制病毒復(fù)制增殖。此外，還發(fā)現(xiàn)流感病毒蛋白NS1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用也依賴IFN。缺乏功能性IFN的級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)凋亡的作用下降，感染細(xì)胞中某些抑制凋亡的調(diào)控作用失效，細(xì)胞凋亡延遲發(fā)生?！　∧[瘤抑制蛋白p53的重要地位通常情況下，p53是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的重要組成部分，阻止受損細(xì)胞和異常細(xì)胞的生長繁殖［9］。小鼠感染流感病毒后，肺組織中p53水平明顯增加，提示病毒感染可能增加p53基因的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)基因產(chǎn)物p53