心肌祖細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞對于梗死心肌的修復(fù)作用

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1、心肌祖細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞對于梗死心肌的修復(fù)作用【關(guān)鍵詞】心肌祖細(xì)胞;,內(nèi)皮祖細(xì)胞;,心肌梗死;,細(xì)胞心肌成形術(shù)摘要:細(xì)胞心肌成形術(shù)通過細(xì)胞移植為心肌梗死區(qū)域提供有功能的心肌細(xì)胞并恢復(fù)血供，已經(jīng)成為治療心肌梗死的希望。但是對于移植細(xì)胞的選擇仍然眾說紛紜。聯(lián)合移植分化方向明確的祖細(xì)胞代替混雜干細(xì)胞群，以減少移植后不良反應(yīng)逐漸成為今后研究的方向。其中心肌祖細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞潛力巨大，已經(jīng)成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞:心肌祖細(xì)胞;　內(nèi)皮祖細(xì)胞;　心肌梗死;　細(xì)胞心肌成形術(shù)心肌缺血梗死后，心肌細(xì)胞壞死、凋亡造成數(shù)目減少，心室重構(gòu)促使心力衰竭發(fā)生。在心肌梗死的治療中，增加有功能的心肌細(xì)

2、胞和重建梗死區(qū)心肌血供至關(guān)重要。盡管藥物、介入治療和外科手術(shù)治療已取得了長足的進(jìn)展，可以部分地恢復(fù)心肌梗死區(qū)的血供，心肌梗死的死亡率仍未得到滿意的控制，仍然無法再生心肌細(xì)胞。近年來，細(xì)胞心肌成形術(shù)（cellularcardiomyoplasty）治療心肌梗死已經(jīng)成為理論及臨床研究的熱點(diǎn)。各種臨床前動物實(shí)驗(yàn)表明，干.祖細(xì)胞移植到梗死心肌處能使梗死區(qū)灌注加強(qiáng)和心肌細(xì)胞再生，改善心臟功能，目前已應(yīng)用于臨床的主要有單個核細(xì)胞群（mononuclearcells，MNCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞群（mesenchymalstemcells，MSCs）。但是移植成分復(fù)雜，隨著臨床應(yīng)用例數(shù)的

3、增多，不良反應(yīng)的報(bào)告也日趨增多，尤其是心律失常等問題。因此，細(xì)胞移植成分也逐漸向純度高、組成均一的組織定向干細(xì)胞群（tissue-mittedstemcell，TCSC）過渡，而存在于體內(nèi)的心肌祖細(xì)胞（cardiacprogenitorcell，CPC）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelialprogenitorcell，EPC）作為細(xì)胞心肌移植的良好供體，顯示出其巨大的潛力。1CPC及EPC1.1CPCCPC是一類能夠定向分化為成熟且有功能的心肌細(xì)胞的前體細(xì)胞。1.1.1CPC的目前認(rèn)為，CPC主要于心臟本身和骨髓兩個部位。于心臟的CPC早在上世紀(jì)90年代即有報(bào)道，且不斷

4、發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞表型。Hidemasa等［1］報(bào)道在小鼠心肌層中存在一類CPC，在5-azacytidine的誘導(dǎo)下可以向心肌細(xì)胞分化。Beltrami等［2］成功地從成年大鼠心臟中分離出一類具有心臟干細(xì)胞性質(zhì)的特殊細(xì)胞，能進(jìn)一步分化為心肌細(xì)胞，并形成可以供血的小血管。2005年Laugmatorycytokines，IC）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，動員骨髓及外周血的CPC、EPC，使其增多并產(chǎn)生一定的修復(fù)作用。Woja-kocell，CSC），它們在心肌梗死后被活化并向梗死區(qū)遷移。上述現(xiàn)象表明，機(jī)體確實(shí)存在著應(yīng)激的自我保護(hù)機(jī)制，且與CPC、EPC有關(guān)。然而，機(jī)體的

5、自我保護(hù)機(jī)制作用是微弱的，有研究顯示，心肌梗死時，由于心臟局部沒有足夠的干.祖細(xì)胞為其再生所需，或是誘導(dǎo)動員進(jìn)入循環(huán)的干.祖細(xì)胞數(shù)量不足，結(jié)果是瘢痕形成而不是心肌細(xì)胞的再生。研究表明，CPC、EPC的修復(fù)作用是確實(shí)有效的。Orlic等［12］將轉(zhuǎn)基因鼠的Lin-.c-kit+細(xì)胞注射到心肌梗死小鼠梗死邊緣正常心肌中，9天后有再生的心肌組織。Linke等［13］報(bào)道在狗的心肌梗死模型中，心臟本身的CSC可以被肝細(xì)胞生長因子（hep-atocytegroEF2C的CPC在2004年由Kucia首次發(fā)現(xiàn)，因此目前關(guān)于此類骨髓的組成均一的細(xì)胞在體修復(fù)作用報(bào)道還較少，骨髓干細(xì)胞群

6、的修復(fù)作用報(bào)道較多。同時EPC的研究也較多。Kaoto等14］將成人外周血分離出的EPC標(biāo)記后靜脈注射給心肌梗死3h的無胸腺大鼠，發(fā)現(xiàn)EPC在缺血區(qū)積聚并整合到局部血管中，心功能改善，缺血區(qū)血管密度增加，左心室瘢痕較對照組小，可查到人特異性內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志。最有說服力的來自于臨床實(shí)驗(yàn)，Assmus等［15］通過對20名急性心肌梗死（AMI）患者隨機(jī)分組接受外周血EPC移植在梗死血管處，4個月后，移植EPC組的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提高，梗死心肌的存活率提高。通過以上研究可以發(fā)現(xiàn)，EPC可以通過為心肌梗死區(qū)重建血供來減少梗死面積，改善心功能。而CPC的發(fā)現(xiàn)則為增加梗死區(qū)

7、有活性的心肌細(xì)胞帶來了希望。而之前有文獻(xiàn)研究表明，經(jīng)過5-aza誘導(dǎo)為心肌細(xì)胞形態(tài)的MSCs移植到梗死區(qū)比單純的MSCs移植存活率更高。所以有理由相信分化程度更高的CPC、EPC的聯(lián)合移植所產(chǎn)生的心肌修復(fù)作用也將強(qiáng)于單純的MSCs移植，而不良反應(yīng)也會更少。3CPC、EPC的動員劑及其動員機(jī)制目前，對于MSCs移植治療心肌梗死的方式主要包括:①開胸后心肌梗死部位局部注射植入;②經(jīng)冠狀動脈植入;③通過介入方法心內(nèi)膜下植入;④經(jīng)外周靜脈途徑植入。上述移植技術(shù)各有優(yōu)點(diǎn)，但尚存在不足。迄今為止，雖有移植EPC的應(yīng)用報(bào)道，但尚未見CPC的應(yīng)用報(bào)道。近