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《吡非尼酮_抗纖維化藥物_間質(zhì)性肺炎》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、抗纖維化藥物吡非尼酮-間質(zhì)性肺癌治療藥組織損傷往往伴有炎癥和修復(fù)過程。如損傷較小，修復(fù)后可恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)和功能；當(dāng)損傷較大或反復(fù)發(fā)作時(shí)，頻繁的修復(fù)將導(dǎo)致纖維化或疤痕的形成。纖維化是以大量的成纖維細(xì)胞的聚集、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積并伴有炎癥和損傷所致的組織結(jié)構(gòu)破壞為特征。目前對(duì)纖維化疾病的治療僅限于非特異性抗炎藥物、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等。這些藥物不僅不良反應(yīng)較多，而且療效不理想。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)吡非尼酮（pirfenidone）具有廣譜的抗纖維化作用，且不良反應(yīng)低，其化學(xué)名稱為5-甲基-1-苯基-2-吡啶酮，
2、目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。現(xiàn)對(duì)其藥動(dòng)學(xué)、藥理作用、臨床試驗(yàn)、作用機(jī)制和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。1 藥動(dòng)學(xué)??小鼠靜脈注射本品400mg·kg-1后，藥物按二房室模型從血漿中清除，血漿清除率0.lOmL·min-1·g-1，表觀分布容積為0.6mL·g-1，半衰期為8.6min，靜注后毗非尼酮迅速分布于體液中，5min后組織內(nèi)藥物濃度達(dá)峰值，以肝臟、腎臟、肺臟等血流豐富的部位濃度較高，脂肪組織濃度較低；大鼠口服毗非尼酮250～300mg·kg-1·d-1后的生物利用度為25.7％，服用14d后24h平均血
3、藥濃度為（1.9±0.1）μg·mL-1;97%的代謝產(chǎn)物從腎臟排泄,24h排泄量占總排泄量的97%。2 藥理作用及臨床試驗(yàn)???2.1 抗肺纖維化??吡非尼酮可以抑制肺間質(zhì)膠原的沉積，減輕肺纖維化，改善肺功能。Schelegle等用吡非尼酮飼喂博萊霉素（BL）誘導(dǎo)的敘利亞金黃倉(cāng)鼠肺纖維化模型，與未用吡非尼酮飼喂的肺纖維化對(duì)照組相比，結(jié)果顯示，吡非尼酮可明顯地改善肺纖維化模型動(dòng)物的肺功能，增加靜態(tài)肺順應(yīng)性、肺總量(TLC)、肺活量、用力肺活量（FVC）、深吸氣量、殘氣量和功能殘氣量。Iyer等用BL
4、誘導(dǎo)的肺纖維化倉(cāng)鼠證實(shí)吡非尼酮可以抑制纖維化肺組織的脯氨酸羥化酶的活性，減少羥脯氨酸的生成，抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄，減少肺膠原的含量。??在一項(xiàng)用吡非尼酮治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)的前瞻性、開放性的Ⅱ期臨床研究中，有54例常規(guī)治療無(wú)效或不能耐受、或不愿接受常規(guī)治療者接受了吡非尼酮治療，從小劑量開始，漸增至40mg·d-1·kg-1，最大劑量3600mg·d-1，定期追蹤、隨訪患者，監(jiān)測(cè)FVC，TLC和一氧化碳肺彌散量（DLco）及血氧飽和度，結(jié)果顯示患者1年生存率為78％，2年生存率為6
5、3%，治療前不斷惡化的肺功能經(jīng)吡非尼酮治療后開始穩(wěn)定，還可使患者的激素和免疫抑制劑的用量逐漸減少，甚至停用。Azuma等用吡非尼酮20～200mg-d-1·kg-1治療了72例IPF患者,9月后，和用安慰劑的35例對(duì)照組患者相比，肺活量和血氧飽和度明顯增加，IPF病情進(jìn)展得到控制。Gahl等用吡非尼酮(800mg,tid）治療了11例郝－布二氏綜合征（Hemansky-Pudalksyndrome）伴肺纖維化患者，與10例服用安慰劑的對(duì)照組相比，結(jié)果吡非尼酮可明顯延緩FVC,TLC,DLco和第1秒
6、用力呼氣量的減退速度，使每年的減退速度降至8%左右。??2.2 抗肝纖維化??吡非尼酮可抑制肝星形細(xì)胞（HSC）膠原的合成，改善肝功能。Garcia等給四氯化碳(CCl4）或膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬變雄性Wistar大鼠飼喂吡非尼酮500mg·kg-1·d-1，可明顯地抑制肝硬化大鼠的工型、Ⅱ型、Ⅳ型膠原mRNA的表達(dá)，血中羥脯氨酸水平明顯下降，CCl4肝硬化組肝纖維化減輕40%，膽管阻斷肝硬化組肝纖維化減輕50%，同時(shí)肝功能指標(biāo)如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、凝血酶原活動(dòng)度、膽紅素水平明顯
7、下降。體外培養(yǎng)的大鼠HSC加入吡非尼酮后，增殖明顯受到抑制，吡非尼酮濃度在1μmol·L-1時(shí)開始發(fā)揮抑制作用，在1mmol·L-1時(shí)抑制作用達(dá)到高峰，但并不影響HSC的活力和凋亡。吡非尼酮明顯抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）誘導(dǎo)的HSC原膠原α（I）mRNA的表達(dá)及工型膠原的合成，當(dāng)吡非尼酮濃度為1mmol·L-1時(shí)抑制達(dá)92%。??2.3 抗腎纖維化??吡非尼酮可以減輕腎皮質(zhì)膠原的沉積，改善腎功能。Shimizu等切除大鼠的5/6腎臟制得慢性腎功能衰竭（CRF）模型，飼喂吡非尼酮500mg·kg
8、-1·d-1，可使殘余腎皮質(zhì)中的Ⅰ型、Ⅳ型膠原mRNA和羥脯氨酸水平顯著下降，肌酐清除率明顯上升。體外試驗(yàn)證實(shí)吡非尼酮20～200μg·mL-1可以抑制腎成膠原細(xì)胞的活化和增殖，并且抑制作用成劑量依賴性。??2.4 抗心臟纖維化??吡非尼酮可以減輕心臟纖維化，改善心臟的舒張功能。Miric等給鏈脲菌素-糖尿病大鼠飼喂吡非尼酮，發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以降低血漿和心臟纖維連接素的含量，減少左心室膠原的沉積，增加心室舒張期順應(yīng)性，但對(duì)心肌收縮力和心肌對(duì)去甲腎上腺素、氯化鈣、鈣離子增
