預(yù)防移植靜脈再狹窄的基因治療進(jìn)展

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1、預(yù)防移植靜脈再狹窄的基因治療進(jìn)展論文摘要：預(yù)防移植靜脈再狹窄的基因治療是目前研究熱點(diǎn)，目的基因及其載體的選擇是基因治療的最關(guān)鍵步驟。本文是對(duì)預(yù)防移植靜脈再狹窄基因治療中目的基因及其載體的選擇的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并指出其在研究中所遇到的問(wèn)題及今后的研究方向。論文關(guān)鍵詞：基因治療,移植靜脈,再狹窄　　隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，像靜脈移植等手術(shù)方法治療包括冠狀動(dòng)脈在內(nèi)的血管狹窄等疾病給病人生活帶來(lái)新的希望，但術(shù)后通暢率逐年下降又給病人帶來(lái)新的憂(yōu)慮。目前對(duì)預(yù)防移植靜脈再狹窄主要手段有放射、藥物、物理治療，雖然有一定成效，但效果還是不佳，隨著生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們將希望寄托于基因治療。下面將對(duì)基因治療中

2、目的基因和載體的選擇進(jìn)展進(jìn)行綜述?！　?.目的基因的種類(lèi)靜脈橋再狹窄主要機(jī)制就是內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；血栓形成；平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。這為我們目的基因的選擇提供依據(jù)?！　?.1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)的基因?！　?.1.1內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)一氧化氮（NO）是體內(nèi)重要的生物信使分子和效應(yīng)分子，它具有抑制vsmc增殖、遷移，抑制血小板聚集等功能。而eNOS是NO合成的關(guān)鍵酶，通過(guò)將eNOS基因局部轉(zhuǎn)移，是防止移植血管狹窄的有效手段。王曉明等通過(guò)給靜脈橋轉(zhuǎn)染帶有eNOS基因的復(fù)制缺陷型重組腺病毒，再旁路移植到動(dòng)脈后得出其加速內(nèi)皮細(xì)胞再生、抑制血栓形成，進(jìn)而抑制內(nèi)膜增生?！　?.1.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

3、因子(VEGF)VEGF能高效的刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，使損傷的內(nèi)皮盡快得到修復(fù)，也可以間接抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖。VEGF165是最主要的異構(gòu)體，是其生物學(xué)作用的主要形式，也是目前的基因治療中主要選用的異構(gòu)體。有研究表明通過(guò)腺病毒介導(dǎo)的VEGF過(guò)度表達(dá)可以使球囊損傷的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞再生，抑制血管內(nèi)膜增殖?！　?.1.3肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF):HGF是一種間質(zhì)細(xì)胞衍生的多功能細(xì)胞因子，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和增殖,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的修復(fù)，但不引起VSMC的增殖。有研究表明轉(zhuǎn)染HGF基因可增強(qiáng)球囊損傷后血管內(nèi)皮組細(xì)胞的功能，有效抑制損傷血管的狹窄?！　?.2抗血栓形成的基因。　　1.2

4、.1組織因子途徑抑制物(TFPI)TFPI是相對(duì)穩(wěn)定的糖蛋白，是廣譜的Kunitz類(lèi)型絲氨酸蛋白酶抑制物，其具有很強(qiáng)的抗凝作用。有研究表明通過(guò)腺病毒介導(dǎo)TFPI基因局部轉(zhuǎn)染可以顯著抑制PICA術(shù)后血栓形成和內(nèi)膜增厚，主要是通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）凋亡而抑制血管的狹窄的?！　?.2.2組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)t-PA纖溶酶原激活劑主要物質(zhì)之一，主要有血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。其主要功能就是裂解纖溶酶原肽鍵，形成具有活性的纖溶酶。Ross報(bào)道t-PA減少能使經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTcA)后血管狹窄,可見(jiàn)t-PA在預(yù)防血管狹窄中起到比較重要的作用。t-PA不僅能預(yù)防血管狹窄，有項(xiàng)研究也

5、表明tPA基因逆轉(zhuǎn)錄病毒載體直接注入介入手術(shù)后再狹窄動(dòng)物模型的血管壁可以減輕狹窄面積，甚至能達(dá)到30%?！　?.3抑制VSMC增殖遷移的基因?！　∽泽w移植靜脈再狹窄的主要病理特征為內(nèi)膜顯著增厚。增厚內(nèi)膜主要是由血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移等因素形成，其中有很多調(diào)節(jié)步驟參與當(dāng)中。這為我們抑制VSMC增殖、遷移提供許多候選基因。單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）是一種能使無(wú)活性的核昔類(lèi)似物輕甲基無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為磷酸化的細(xì)胞毒性形式，誘導(dǎo)DNA鏈合成中止引起細(xì)胞死亡。實(shí)驗(yàn)研究表明HSV-tk基因能抑制新生內(nèi)膜形成、降低內(nèi)膜面積與中膜面積的比值(I：M)。FAS是一種凋亡受體，在VSMC中表達(dá)較多，當(dāng)

6、FAS配體在血管壁上表達(dá)也可以降低新生內(nèi)膜的形成?？辜?xì)胞遷移金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)基因在VSMC的遷移中有十分重要的作用,組織型金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)及其同家族成員都有顯著減低I:M比例.　　1.4聯(lián)合基因治療　　由于預(yù)防移植靜脈狹窄干預(yù)靶點(diǎn)太多,而誰(shuí)是關(guān)鍵基因尚未確定,又加上單一靶點(diǎn)效果并不理想,于是有人聯(lián)合多個(gè)基因進(jìn)行干預(yù),證明比單一基因干預(yù)更有效。Gunn等用C-myb的反義核酸得出能抑制豬經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后的內(nèi)膜增生.VanBelle等在兔股動(dòng)脈上給予VEGF165質(zhì)粒可以加速內(nèi)皮化,減少附壁血栓和新生內(nèi)膜形成。張鐵民等實(shí)驗(yàn)顯示,反義寡核苷酸與VEGF聯(lián)合應(yīng)用較兩者

7、單用更能顯著預(yù)防再狹窄?！　?.載體的種類(lèi)為了獲得一個(gè)好的臨床治療效果，載體的選擇是重要的一步。載體就是將目的基因?qū)胩厥獠课坏墓ぞ?，通常分為病毒載體和非病毒載體，它們各有自己的優(yōu)缺點(diǎn)?！　?.1病毒載體的種類(lèi)　　2.1.1腺病毒載體腺病毒是無(wú)包膜的線(xiàn)性雙鏈DNA病毒，目前的腺病毒載體大多以5型（Ad5）、2型（Ad2）為基礎(chǔ)。腺病毒主要優(yōu)點(diǎn)有轉(zhuǎn)染細(xì)胞廣泛、攜帶的DNA量大、感染效率高、重組病毒滴度高、不整合到宿主細(xì)胞、