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1、袁耀宗：PPI治療風(fēng)險源起用藥不規(guī)范作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化科袁耀宗劉晶晶質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為苯并咪唑類衍生物，主要用于治療酸相關(guān)性疾病，它通過特異性地作用于胃黏膜表面的壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中H+-K+-ATP酶（即“質(zhì)子泵”）活性，從而高效而快速地抑制胃酸分泌。然而，由于過度使用引發(fā)的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問題。治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病一線地位毋庸置疑PPI的問世為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式進步。它起源于上世紀(jì)80年代，1988年在瑞士上市。該類藥具有高選擇性，可阻斷胃酸形成的最終步驟，所以無論是對基
2、礎(chǔ)胃酸分泌還是對各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可有效抑制。其抑酸作用徹底，作用強而持久，對消化性潰瘍等酸相關(guān)性疾病治療的療程短，療效好。近年來，新型PPI在國內(nèi)陸續(xù)上市，主要有雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。與原有PPI相比，新藥抑制胃酸分泌的作用更強、更快、更持久，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療胃及十二指腸潰瘍、胃-食管反流病、上消化道出血、卓-艾綜合征等，并已成為治療胃酸異常分泌及相關(guān)疾病的一線藥物。兩大嚴(yán)重不良反應(yīng)不可小視盡管如此，PPI所帶來的一些不良反應(yīng)也不容忽視。常見的不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、內(nèi)分泌紊亂、皮膚過敏、視覺障
3、礙等。以下對兩種PPI所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)進行介紹。胃腸道癌變趨勢胃酸與胃泌素存在著明顯的負(fù)反饋關(guān)系，當(dāng)胃內(nèi)酸度降低時，可以促進G細(xì)胞分泌胃泌素，胃泌素控制著胃腸道干細(xì)胞的分化，還對腸嗜鉻樣細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細(xì)胞具有促生長作用。它一方面直接刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞釋放組胺。任何抑酸劑或疾病導(dǎo)致的低或無胃酸狀態(tài)均會引起血清胃泌素濃度的反應(yīng)性升高。有研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用PPI患者的胃泌素水平可較未服用PPI者升高2~6倍，進而會增加胃息肉以及結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險。其他細(xì)菌相關(guān)感染肺部感染
4、人類的免疫系統(tǒng)主要分為特異性免疫和非特異性免疫兩個方面。由于胃酸的存在使得胃內(nèi)環(huán)境不適合絕大多數(shù)病原微生物生存，從而為整個消化道提供了重要的非特異性保護屏障。PPI作為一類強效抑酸劑，可以顯著降低胃內(nèi)氫離子的濃度，提高胃內(nèi)的pH值，造成胃內(nèi)酸性環(huán)境的明顯改變并破壞這一保護機制，從而增加感染的風(fēng)險。pH升高造成胃內(nèi)細(xì)菌過度生長，帶菌的胃液反流會繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植，同時喉部和肺內(nèi)腺體表面的H+-K+-ATP酶被PPI抑制，降低呼吸道局部的非特異性免疫力，最終增加肺部感染風(fēng)險。難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉難辨梭狀芽孢桿菌（CD）是一種廣泛存在于
5、自然界的革蘭陽性粗大桿菌。由該菌感染所引起的腹瀉，即難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），是一種主要發(fā)生于結(jié)腸黏膜的急性滲出性壞死性炎癥，因其可在受累的結(jié)腸黏膜表面形成一層偽膜，故又稱為“偽膜性腸炎”。主要表現(xiàn)為突發(fā)性腹瀉、腹痛和發(fā)熱，嚴(yán)重時出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、中毒性休克甚至危及生命。近年來，CDAD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有日益增高的趨勢。目前認(rèn)為，發(fā)生CDAD的危險因素主要包括：抗生素的使用、老齡化、長期住院、免疫抑制、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病等。近年來，許多相關(guān)的國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻也表明PPI的使用與難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉存在一定的相關(guān)性
6、。波士頓的Novack教授在2004~2008年間對101796例患者進行了一項前瞻性研究，將這些患者分為非抑酸組、H2受體拮抗劑組、合理使用PPI組以及過量使用PPI組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非抑酸組的難辨梭狀芽孢桿菌感染率為0.3%，H2受體拮抗劑組的感染率為0.6%，合理使用PPI組的感染率為0.9%，而過量使用PPI組的感染率高達1.4%（圖1）。校正對患者的年齡、合并疾病、抗生素的使用等情況后，這種劑量-效應(yīng)關(guān)系仍然存在。由此進一步表明，抑酸劑的使用程度與頻率和難辨梭狀芽孢桿菌感染的風(fēng)險呈正相關(guān)。2012年2月，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）
7、發(fā)布聲明稱，PPI的使用可能會增加難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險，并建議如果服用PPI的患者存在腹瀉并且無好轉(zhuǎn)，應(yīng)考慮診斷為CDAD。PPI的使用可能成為CDAD的一大危險因素，這一警示無疑給臨床用藥帶來了新的問題與挑戰(zhàn)。因此，如何規(guī)范和合理應(yīng)用PPI是目前需要密切關(guān)注的課題。風(fēng)險源起用藥不規(guī)范隨著城市生活節(jié)奏的加快，我國消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生率呈逐年遞增趨勢，治療用藥在結(jié)構(gòu)上也有了很大改變。據(jù)統(tǒng)計，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占75.5％的份額，已基本接近西方發(fā)達國家的水平。由此可見，PPI在消化系統(tǒng)疾病用藥中占據(jù)了重要地位，并有逐年擴大的趨勢
8、。曾有學(xué)者在2006~2008年期間，對國內(nèi)某三甲醫(yī)院進行過一項PPI使用情況的調(diào)查分析，通過比較用藥頻度（DDDs）[DDDs＝某藥品的年消耗率／該藥的限定劑量（
