抵抗素（resistin）與胰島素抵抗現(xiàn)象論文

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1、抵抗素（Resistin）與胰島素抵抗現(xiàn)象論文.freelRNAKim等［12］對抵抗素的Mr及mRNA作了測定.抵抗素富含半胱氨酸，Mr為1.25×104.編碼該種蛋白質(zhì)的mRNA為0.8kb，見于不同鼠類的包括腹股溝和附睪的白色脂肪組織中，也可見于某些棕色脂肪組織中.在老鼠的脂肪組織中發(fā)現(xiàn)有2種特殊的mR-NA，其分子大小分別為1.4和0.8kb.序列分析顯示有2個(gè)多核苷酸信號，近端的為AAATACA，遠(yuǎn)端的為AATAAA.該mRNA在3T3-L1細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞分化至脂肪細(xì)胞期間，其含量明顯增高.在鏈脲霉素所致的糖尿病患鼠脂肪中，mRNA水平是降低的，

2、當(dāng)用胰島素處理后，可以升高23倍以上.在轉(zhuǎn)染了表達(dá)載體的COS細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中，3T3-L1細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞時(shí)，mRNA可被抑制80%.這種調(diào)節(jié)表達(dá)模式提示該因子為一脂肪傳感器，它反映了動物的營養(yǎng)狀況，同時(shí)它對于脂肪細(xì)胞的分化也有其抑制的效應(yīng)，提示它有對脂肪形成的反饋調(diào)節(jié)的功能.1.3抵抗素在脂肪細(xì)胞的特異表達(dá)Steppan等［1］研究了抵抗素基因在小鼠的表達(dá)，他們對小鼠的心臟，腦，垂體，脾，肺，肝，腎，睪丸，結(jié)腸，小腸，舌，白色脂肪和乳房進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)mRNA明顯地表達(dá)于小鼠的白色脂肪組織，而不表達(dá)于其他的小鼠組織.抵抗素在白色脂肪組織的表達(dá)強(qiáng)于

3、棕色脂肪組織，在棕色脂肪組織的表達(dá)只能免強(qiáng)察覺.在乳房組織中的表達(dá)是低水平的，可能是由于乳房脂肪墊的緣故.抵抗素mRNA的表達(dá)水平還因白色脂肪庫的功能和性別不同而有差異，其中以女性性腺脂肪的表達(dá)水平最高.附睪的白色脂肪組織的免疫組化也顯示抵抗素在脂肪細(xì)胞胞質(zhì)中是豐富的.1.4抵抗素是一個(gè)家族Steppan等［13］在嚙齒動物和人體上鑒定了一個(gè)抵抗素樣分子（resistin-likemolecules，RELMs）的家族.其中的RELM-α為一種分泌蛋白，它也有其限制的組織分布，在脂肪組織中濃度最高.另一個(gè)成員是RELM-β，也是一種分泌蛋白，僅表達(dá)于鼠類和人

4、類的胃腸道，特別是在結(jié)腸.RELM-β基因的表達(dá)在增生的上皮細(xì)胞中最高，在腫瘤細(xì)胞中也明顯地增高，提示它對腸道細(xì)胞的增生有重要的作用.Resistin和RELMs都有共同的半胱氨酸結(jié)構(gòu)和其它的系列特征.因此，RELMs和Resistin一起構(gòu)成了一個(gè)具有相似分子結(jié)構(gòu)和特征的家族［14］.Steppan等［13］檢出的一個(gè)人類表達(dá)的序列標(biāo)記，它與抵抗素有高度的相關(guān)，其氨基酸序列包括了一個(gè)氨基端的信號序列和嚴(yán)格保守的半胱氨酸殘基序列，如圖2.圖2略在RELMs家族中，包括最近發(fā)現(xiàn)的3種鼠類亞型，它們都有保守的半胱氨酸的獨(dú)特模式（X11-C-X8-C-X-C-X3

5、-C-Xl0-C-X-C-X-C-X9-CC-X3-6-END）.人抵抗素的同系物也見于轉(zhuǎn)染后的293T細(xì)胞.應(yīng)用RT-PCR分析表達(dá)了脂肪細(xì)胞的人抵抗素.2抵抗素與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系2.1抵抗素與飲食和肥胖的關(guān)系Steppan等［1］在正常的小鼠和大鼠血清中，用免疫反應(yīng)方法檢測到抵抗素的存在.鼠血清抵抗素水平在禁食后48h即有明顯地下降，進(jìn)食后又復(fù)上升.鼠附睪脂肪抵抗素基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)也呈現(xiàn)類似的禁食下調(diào)變化.給小鼠喂以含脂肪45%（按熱卡計(jì)算）的高脂飲食，8等［12］也發(fā)現(xiàn)抵抗素在脂肪組織中的表達(dá)與營養(yǎng)狀況和激素調(diào)節(jié)關(guān)系緊密;mRNA水平于禁食時(shí)降低，在

6、進(jìn)食大量碳水化合物后可以升高25倍之多.2.2抵抗素對體內(nèi)糖耐量的損害為研究抵抗素在體內(nèi)的功能，將有羧基端標(biāo)記的重組抵抗素（抵抗素-F）表達(dá)于293T細(xì)胞，并用免疫轉(zhuǎn)印技術(shù)加以純化［1］.該制劑（內(nèi)毒素單位每毫升1）被用于體內(nèi)研究.小鼠ip純化的重組抵抗素-F16.5μg，15min后，血漿抵抗素水平即顯示升高，30～60min達(dá)最高水平，4h后開始下降.在研究糖耐量情況時(shí)，給隔夜禁食后的C57BI/6J小鼠ip純抵抗素-F16.5μg或相應(yīng)的賦形劑，12h后重復(fù)注射.于第二次注射后2h作糖耐量試驗(yàn)，注射抵抗素-F，小鼠的峰值血糖較對照組高出28%（P=0.

7、004）.同時(shí)，試驗(yàn)組的血漿胰島素水平亦隨血糖的升高而升高.雖然胰島素水平的升高沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義，但是提示了糖耐量的損害可能是由于胰島素抵抗，而不是胰島素的產(chǎn)生或分泌功能的衰竭.而后又給試驗(yàn)組小鼠注射胰島素，其低血糖反應(yīng)明顯地受到抑制，與對照組比較，P=0.003，顯示抵抗素-F產(chǎn)生的糖耐量損害作用是明顯的［1］.2.3抵抗素的抗胰島素作用用3T3-L1脂肪細(xì)胞作為研究胰島素剌激的葡萄糖攝取的模型系統(tǒng).3T3-L1脂肪細(xì)胞在培養(yǎng)基中，能分泌大量的抵抗素，提示3T3-L1脂肪細(xì)胞能通過自分泌或旁分泌機(jī)制對葡萄糖的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行調(diào)節(jié).Steppan等［13］將從

8、抗抵抗素抗血清中純化的IgG用于3T3-L1脂肪細(xì)胞