克拉霉素緩釋片的研制

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1、克拉霉素緩釋片處方研究金軼俊1祝云明2（1.浙江金華康恩貝生物制藥股份有限公司,浙江金華3210162.浙江耐司康？？？？？？？？？）[摘要]克拉霉素（CLM）是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，臨床上廣泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染等疾病的治療，具有水溶性差、體內(nèi)半衰期較短（約3.7~4.9小時(shí)，隨著劑量的加大而得到延長(zhǎng)）的特點(diǎn)，普通制劑日需服藥3~4次，血藥濃度波動(dòng)幅度較大，并且給患者帶來(lái)諸多不便。因此有必要開(kāi)發(fā)具有較好穩(wěn)定性的緩釋制劑，尤其是日服一次的緩釋制劑，有效減少服藥次數(shù)和

2、副反應(yīng)，提高病人的順應(yīng)性，更好地保證病人按醫(yī)囑服藥。本文以HPMC為親水凝膠骨架材料，研制了CLM緩釋片劑，以體外釋放度為指標(biāo)進(jìn)行了處方篩選。初篩出處方后，對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行考察。[關(guān)鍵詞]克拉霉素；緩釋片；親水凝膠；正交設(shè)計(jì)；一、實(shí)驗(yàn)儀器和材料1儀器shimadzu高效液相色譜儀質(zhì)、TDP型單沖壓片機(jī)（上海第一制藥機(jī)械廠）、ZRS-4型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）、752c型紫外分光光度計(jì)（上海第三分析儀器廠）2藥品和試劑CLM（杭州中美華東制藥有限公司，批號(hào)090105）CLM標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)生物制

3、品檢定所。批號(hào)200809）羥丙甲纖維素（HPMC，K4M上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司）羥丙甲纖維素（HPMC，K100、E50上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司）鹽酸(A.R)、硫酸、醋酸鈉(A.R)、無(wú)水乙醇、磷酸、磷酸二氫鉀（南京化學(xué)試劑廠）、色譜甲醇（漢邦科技有限公司）羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、羧甲基纖維素鈉、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸鎂等均為藥用輔料。二、處方篩選與工藝研究選擇適宜的劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，是保證藥物產(chǎn)品安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定的前提條件之一。CLM在水中難溶，體內(nèi)半衰期t

4、1/2為3.7～4.9h，并隨劑量增大而延長(zhǎng)；在胃腸道各個(gè)部位都有吸收，但藥物溶解度受pH值的影響較大。根據(jù)這些特性，可以將CLM設(shè)計(jì)成親水凝膠骨架片?？紤]到CLM治療不同的癥狀所用的劑量不同，為了臨床上分劑量的方便，將其設(shè)計(jì)成日服一次的緩釋片，劑量為500mg/片。采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)來(lái)篩選和優(yōu)化處方，以緩釋片釋放度為優(yōu)化指標(biāo)，篩選出合適的處方。在此基礎(chǔ)上，選擇最優(yōu)處方進(jìn)行影響因素和穩(wěn)定性考察。1CLM緩釋片的處方5為了篩選合適的處方，選擇中低粘度HPMC為水凝膠骨架材料，HPMC遇水后形成凝膠層，水溶性

5、藥物的擴(kuò)散速度取決于藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散速度，而水溶解度小的藥物，其釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度決定[1]，在下述初篩出的處方中，HPMC為凝膠骨架材料；HPMCP為腸溶骨架材料，可增加片劑在腸液中的釋放度；乳糖因具有良好的水溶性、流動(dòng)性及可壓性而選為致孔劑。加入酒石酸，可在片內(nèi)形成弱酸性微環(huán)境，使堿性藥物CLM溶解度增加，同時(shí)酒石酸也具有良好的水溶性，便于控制藥物釋放速度和程度。CLM緩釋片的處方：克拉霉素（CLM）500mg羥丙甲纖維素（HPMC）Q.S乳糖（Lac）Q.S酒石酸（TA）Q.S滑石

6、粉（Talc）Q.S硬脂酸鎂（M.S）Q.S羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）Q.S2處方篩選與優(yōu)化預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，影響藥物釋放的主要因素有HPMCK100、HPMCE50、HPMCP的用量和乳糖的用量，而定量的酒石酸僅作為調(diào)節(jié)微酸環(huán)境不納入因素考察。以上述四因素，取三水平進(jìn)行正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，因素水平下表，表中因素A、B、C、D分別為每1000片的所用量。釋放度方法中，采用轉(zhuǎn)籃法（100rpm），37±0.5℃，前兩小時(shí)以pH3.0的緩沖液為釋放介質(zhì)，然后更換成pH6.8的緩沖液為釋放介質(zhì)，定時(shí)取樣，測(cè)吸

7、收值并計(jì)算累計(jì)釋放度。因素水平HPMCK100(g)AHPMCE50(g)BHPMCP(g)CLactose(g)D1A1B1C1D12A2B2C2D23A3B3C3D33制備工藝3．1粘合劑的配制選用90%的乙醇溶液，滴加表面活性劑Tween-80使成含量為2%（g/mL），攪拌均勻后，放置。3．2制片工藝按處方稱取過(guò)100目篩的CLM、羥丙甲纖維素（K100）、羥丙甲纖維素（E50）、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乳糖及酒石酸，充分混勻，加90%乙醇（含2%吐溫-80）制軟材，20目篩制粒，50～60℃

8、干燥，18目篩整粒，加滑石粉、硬脂酸鎂，混勻，用橢球形沖壓片，每片含CLM500mg，片重約850mg，硬度控制在13～14kg/mm2。4穩(wěn)定性初步考察54.1濕度試驗(yàn)取批號(hào)為090305的CLM緩釋片，裝于培養(yǎng)皿中，置相對(duì)濕度為75%、92.5%的恒濕容器中，室溫放置，于5、10天取樣，稱重并計(jì)算增重，檢查外觀色澤、釋放度、含量及有關(guān)物質(zhì)。4.2溫度試驗(yàn)取批號(hào)為090305的CLM緩釋片，裝于表面皿中，置溫度為60℃恒溫箱中進(jìn)行試驗(yàn)，并