溶出度;體外試驗;相似因子法

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1、摘要　目的:研究固體藥物制劑的體外溶出度的評價方法和統(tǒng)計分析方法。方法:用相似因子法,對同一品種不同處方的三批試驗藥品進行體外溶出度試驗結(jié)果進行評價,用相似等效限法計算出相似限,以評價試驗藥品與對照藥品的相似程度。結(jié)果:三批試驗藥品的相似因子f2分別為49.5,69.1和81.6,因此用處方3制備的制劑的溶出度與國外制劑相似。結(jié)論:用相似因子法能簡便地確定試驗藥品與對照藥品或不同批次藥品的溶出度差異,用相似等效限法能指示出試驗藥品與對照藥品的溶出度的相似程度。關(guān)鍵詞　溶出度;體外試驗;相似因子法　　固體藥物制劑的體外溶出度數(shù)據(jù)是評價一種藥物制劑不同品種、不同廠家產(chǎn)品、不同批次間質(zhì)

2、量的重要數(shù)據(jù)。在各國藥典中對不同的制劑均有不同的要求標準。體外溶出度在某種程度上與體內(nèi)生物利用度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性,利用度的特性。美國FDA:百分率相關(guān)。②tmax,cmax,Ka,AUC相關(guān)。③溶出速率和量與藥理作用相關(guān)。④平均式中Ynt(YTt)或?qū)φ账幤稲t)()2=ρ(YRt-YTt)　　(2)1n④計算相似因子(f2)f2=50×lg[(1+Q/n)-0.5×100]　　(3)如果50≤f2≤100,則表示兩制劑的溶出度相似。例如:我們在研制一新的緩釋制劑中,設(shè)計了3種處方進行篩選。分別以三處方的制劑作為試驗藥品,選擇同一品種的國外制劑作為對照藥品,進行體外溶出度試驗,測

3、得數(shù)據(jù)見表1。表1　試驗藥品與對照藥品的溶出度數(shù)據(jù).珔x±s,n=6測定時間/hX體外溶出度與平均駐留時間相關(guān)[1]。體外溶出度與體內(nèi)生物利用度試驗比較具有簡便、可控、準確、易重復的特點[2]。因此FDA在1999年的口服固體藥品生物利用度和生物等效性研究指南中推薦使用相似因子法評價其溶出度,以確定仿制品與對照藥品的溶出度差異,并認定試驗藥品的相似因子f2>50為等效[3]。本文就固體藥物制劑的體外溶出度評價方法和統(tǒng)計學分析方法進行討論,重點介紹相似性分析法。1　體外溶出度評價方法和統(tǒng)計分析方法試驗藥品1(處方1)Y試驗藥品2(處方2)Y試驗藥品3(處方3)Y對照藥品溶出度Y12

4、34681215.7±4.930.9±3.653.5±3.464.9±2.972.1±2.980.6±2.887.7±3.230.1±3.746.7±4.868.2±3.381.2±3.485.1±3.590.5±3.699.5±3.627.6±4.543.1±3.664.2±3.981.2±3.482.9±3.490.6±2.797.1±2.525.4±3.742.2±3.365.3±2.178.3±2.181.3±3.493.4±4.793.4±4.7溶出度評價方法常用有5種方法:對數(shù)曲線法、機率單位法、指數(shù)模式法、Weibull法和Gompertz法。對試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析有

5、回歸分析法、方差分析法(ANOVA法)、相似因子法、多變因子法、Splitpolt法和Chowπs法。美國FDA推薦使用相似因子法評價試驗藥品與對照藥品的體外溶出度差異。Chowπs法也稱為相似等效限法,該法能計算出全相似和部分　　根據(jù)相似因子計算公式,進行以上3種試驗藥品的體外溶出度評價,以確定這3種制劑的溶出度與對照藥品是否相似。依法先計算平均溶出度方差,再計算出Q值和相似因子f2,結(jié)果見表2。表2　3種試驗藥品的相似因子試驗藥品1(處方1)723.3試驗藥品2(處方2)113.4試驗藥品3(處方3)31.2相似的上下限和等效區(qū)間[2]。2　相似因子法基本原理:基于生物等效性

6、的基本假設(shè)進行體外溶出度的等效性評價。相似因子法計算的基本假設(shè)是試驗藥品與對照藥品的累積溶出度差的平方和最小?；竟?①計算不同時間的累積溶出度(Yt)。②計算某一時間點的平均溶出度(Ynt)。nQf　　根據(jù)本試驗3種制劑的溶出度(釋放度)與對照藥品比較所得的相似因子進行體外溶出度的相似性評價,得出如下結(jié)果:試驗藥品1,f2=49.5<50,因此該制劑的溶出度與對照品不相似?！　　　　　　　　　　　　≈袊帉W雜志2000年2月第35卷第2期Ynt=(1/n)i=1∑ynti　　(1)?130?ChinPharmJ,2000February,Vol.35No.21/2圖片加載失敗

7、點擊圖片重新加載試驗藥品2,f2=69.1,在50≤f2≤100之間,因此該制劑的溶出度與對照品相似。試驗藥品3,f3=81.6,在50≤f2≤100之間,因此該制劑的溶出度與對照品相似。試驗藥品3的相似因子大于試驗藥品2的相似因子,即試驗藥品3比試驗藥品2的溶出度更接近于對照藥品,因此選擇試驗藥品3(處方3)為該新制劑的正式處方。通過相似因子法進行兩制劑或兩種以上制劑的溶出度評價,以確定它們與對照藥品是否相似,從而篩選出合理的處方和處方工藝,保證研制產(chǎn)品的質(zhì)量。3　Chowπs