三苯氧胺對晚期大腸癌多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用探究

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1、三苯氧胺對晚期大腸癌多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用探究【摘要】目的探討三苯氧胺對多藥耐藥大腸癌患者外周血淋巴細(xì)胞膜P-糖蛋白含量的影響及對FOLFOX4方案化療效果的影響。方法選擇淋巴細(xì)胞膜P-gp表達(dá)陽性大腸癌患者62例，隨機(jī)分為三苯氧胺組(33例)和單純化療組(29例)。應(yīng)用流式細(xì)胞免疫學(xué)方法對兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞膜P-gp含量進(jìn)行定量研究，觀察化療效果。結(jié)果三苯氧胺能顯著降低外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量(P1.4治療方法三苯氧胺組于化療3d前開始口服三苯氧胺40mg/d，隨后行草酸鉑(L-OHP)85mg/m-

2、2?靜脈滴入，第1天；亞葉酸鈣(CF)200mg/m??2?，靜脈滴注2h，第1~2天；CF后5-氟尿嘧啶(5-Fu)400mg/m2?快速靜脈推注，繼以5-Fu600mg/m??2?持續(xù)靜脈滴入22h，第1~2天，2周為1個周期?；熃M不給予三苯氧胺，僅完成相同F(xiàn)OLFOX4方案化療。?1.5臨床觀察及統(tǒng)計學(xué)處理5兩組病例均行化療4個周期后評價療效，化療結(jié)束后第2天采集血液樣本進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量檢測。療效評定標(biāo)準(zhǔn)按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2]：療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)

3、、進(jìn)展(PD)；不良反應(yīng)分為0~Ⅳ度。以CR+PR/總例數(shù)×100%計算有效率。統(tǒng)計學(xué)處理使用SAS軟件，計量資料應(yīng)用t檢驗，計數(shù)資料應(yīng)用χ?2檢驗，療效分析應(yīng)用秩和檢驗。?2結(jié)果?2.1正常人P-gp含量正常人外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量為(1.47%±0.26)%，計算P-gp陽性界值：(1.47+0.26)%=1.99%，外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量大于1.99%病例入選。?2.2P-gp含量變化兩組病例外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量變化見表1。?2.5毒性與不良反應(yīng)兩組毒性與不良反應(yīng)基本相同。主要是血

4、液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)，但均為Ⅰ~Ш級,在所有病例中均未出現(xiàn)Ⅳ級。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子及TH-3受體阻斷劑對癥處理，所有患者均完成1~3療程化療。?3討論?5多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞由某一抗癌藥物誘發(fā)產(chǎn)生耐藥性，往往同時對其他化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物產(chǎn)生交叉耐藥的一種現(xiàn)象[2]。化療后腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多藥耐藥(MDR)常使化療難以奏效并最終導(dǎo)致化療失敗。已證明MDR與P-糖蛋白(P-gp)高表達(dá)有關(guān)。P-gp陽性表達(dá)于胰導(dǎo)管上皮，肝細(xì)胞的膽管面、小腸和大腸的腔膜面等，這些正常組織陽性表達(dá)的主要作用是與拮抗外源性

5、毒素、代謝產(chǎn)物的排泄以及增強(qiáng)細(xì)胞吞噬有關(guān)[3]。P-gp作為一種ATP酶活性的跨膜泵或“換位酶”，將進(jìn)入細(xì)胞的化療藥物泵出或使其外流，而維持細(xì)胞內(nèi)化療藥物的低濃度水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥。P-gp不僅在腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá),人外周血淋巴細(xì)胞(如NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等)如長期受某些化學(xué)藥物的作用，其細(xì)胞膜上P-gp表達(dá)也會顯著增加[4]。從而可以通過外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量檢測腫瘤耐藥和尋找逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥藥物。?5以P-gp及其他耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點(diǎn)，篩選耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑，找尋對耐藥腫瘤細(xì)

6、胞有效的凋亡誘導(dǎo)劑，對腫瘤治療具有重要意義。體外實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，大劑量使用三苯氧胺可以獲得足夠濃度而能逆轉(zhuǎn)P-gp/mdr1介導(dǎo)的MDR[5]。裸鼠實(shí)驗研究亦表明，體內(nèi)使用三苯氧胺能增強(qiáng)阿霉素的抑制腫瘤生長作用，即可以逆轉(zhuǎn)其MDR表型，增加化療敏感性[6]。三苯氧胺可部分逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞mdr1表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌患者多藥耐藥性，顯著提高EMP方案對耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者的療效[1]。我們的實(shí)驗表明，三苯氧胺能降低外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量，提高外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp轉(zhuǎn)陰率，提高化療總有效率，延長生存期，是一有

7、效的耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑。?相信隨著人們對惡性腫瘤多藥耐藥機(jī)制及MDR逆轉(zhuǎn)劑的研究，必將會找到更多的辦法來克服腫瘤的耐藥性，更好地指導(dǎo)臨床化療，減少盲目性，提高預(yù)見性，為腫瘤的綜合治療找到更多的辦法。?參考文獻(xiàn)?［1］郭軍,王寶成,尹格平.三苯氧胺對淋巴細(xì)胞mdrl表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌患者多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用.臨床腫瘤學(xué)雜志,1998,4(12):19-22.?［2］BiedLerJL,RiehmH.CelluarresistancetoactinomycinDinChinesehemstercellsin

8、vitro:cross-resistance,radioautographicandcytogeneticstudies.CancerRes,1970,30(6):1174-1184.?［3］穆寶忠,隋秀芳.腫瘤多藥耐藥基因p-糖蛋白及其耐藥逆轉(zhuǎn)的研究進(jìn)展.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2010，19(4)：245-246.?［4］ChaudaryPM,MechetnerEB,RoninsonIB.Expressionandac