腫瘤多藥耐藥性及其逆轉(zhuǎn)策略

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1、腫瘤多藥耐藥性及其逆轉(zhuǎn)策略【關(guān)鍵詞】腫瘤;多藥耐藥性;逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)的產(chǎn)生是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象[1]。1腫瘤MDR產(chǎn)生的機(jī)制MDR的發(fā)生是腫瘤細(xì)胞從細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)產(chǎn)生的多種途徑綜合作用的結(jié)果，其形成機(jī)制非常復(fù)雜，其產(chǎn)生機(jī)制如下。1.1膜糖蛋白介導(dǎo)的MDR1.1.1P糖蛋白介導(dǎo)的經(jīng)典MDRP糖蛋白（Pgly

2、coprotEin,Pgp）是由多藥耐藥基因MDR1編碼的一種分子量為170kD的跨膜糖蛋白，它屬于典型的ABC(ATPbindingcassette)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員[2]。Pgp是一個(gè)ATP依賴性的藥物外排泵，能利用ATP水解釋放的能量主動(dòng)將疏水親脂性化療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于殺傷濃度，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR[3]。1.1.2多藥耐藥相關(guān)蛋白介導(dǎo)的MDR多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrugresistanceassociatedprotEIn,MRP）是由1531個(gè)氨基

3、酸組成的分子量為190kD的跨膜糖蛋白[4]。它與Pgp有某種程度上的序列同源性，同屬ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。MRP可通過(guò)促進(jìn)谷胱甘肽結(jié)合藥物從細(xì)胞內(nèi)的排出而產(chǎn)生MDR[5]。1.1.3乳腺癌耐藥蛋白介導(dǎo)的MDR乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）是由655個(gè)氨基酸組成的分子量為72.6kD的跨膜蛋白，屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由一個(gè)疏水跨膜區(qū)和一個(gè)核苷酸結(jié)合區(qū)構(gòu)成。兩個(gè)BCRP分子通過(guò)二硫間形成同源或異源二聚體后才具有轉(zhuǎn)運(yùn)活性[6]。BC

4、RP可以降低阿霉素、柔紅霉素等在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累從而產(chǎn)生耐藥性[7]。1.1.4肺耐藥相關(guān)蛋白介導(dǎo)的MDR肺耐藥相關(guān)蛋白（lungresistancerelatedprotein,LRP）是一種分子量為110kD的蛋白質(zhì)。LRP與Pgp、MRP、BCRP的作用機(jī)制不同，它主要通過(guò)核靶點(diǎn)屏蔽機(jī)制引起MDR，LRP可以使以細(xì)胞核為靶點(diǎn)的藥物不能通過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核，有些藥物即使進(jìn)入核內(nèi)也會(huì)很快被轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中[8]。1.2酶介導(dǎo)的MDR1.2.1谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的MDR谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glu

5、tathionestransferase,GST)是一組與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的酶,分為α、μ和π等多種同工酶,各由GST超基因家族的相應(yīng)基因編碼。GST通過(guò)催化谷胱甘肽(glutathione,GSH)與藥物結(jié)合,使兩者形成復(fù)合物而解毒,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。GST本身也可與親脂性藥物結(jié)合增加其水溶性，促進(jìn)外排而降低化療藥物的細(xì)胞毒作用，同樣也引起腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。烷化劑和鉑類(lèi)藥物均可通過(guò)這一途徑解毒。1.2.2拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ介導(dǎo)的MDR拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（topoisomerase,Topo

6、Ⅱ）是存在于細(xì)胞核內(nèi)催化DNA雙鏈拓?fù)洚悩?gòu)體相互轉(zhuǎn)換的基本核酶[9]，可改變DNA的拓?fù)湫问?參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等許多重要活動(dòng)。研究表明，TopoⅡ介導(dǎo)的MDR表纖維耐藥細(xì)胞酶轉(zhuǎn)錄水平和活性降低，同時(shí)，TopoⅡ還可以參與特殊耐藥基因的調(diào)控，合成出具有特殊排泵功能的膜蛋白，將藥物泵出胞外，從而產(chǎn)生耐藥。一般說(shuō)來(lái)，TopoⅡ異常所致的MDR有以下特點(diǎn)：①對(duì)許多天然藥物呈現(xiàn)抗藥性；②膜活性藥物不能提高抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用；③藥物在細(xì)胞內(nèi)聚積與外排無(wú)變化；④MDR1與Pgp表達(dá)未增加；⑤T

7、opoⅡ含量及活性均有所下降。1.2.3蛋白激酶C介導(dǎo)的MDR蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)是由一個(gè)超基因家族編碼同源性很高的相關(guān)分子組成的一組酶,在MDR的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PKC幾乎參與所有MDR機(jī)制的調(diào)節(jié)[10,11]。Pgp是PKC催化磷酸化的底物,Pgp磷酸化后可被激活,使其藥物外排功能增強(qiáng)。另外,PKC也可使MRP、LRP、GST和TopoII磷酸化,分別增強(qiáng)它們的活性。1.3凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)的MDR多數(shù)化療藥物是通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡(PC

8、D)即凋亡來(lái)達(dá)到治療目的,反之,腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)逃逸凋亡或拮抗凋亡獲得生存,即產(chǎn)生多藥耐藥。目前研究比較多的是bcl2基因和p53基因。1.3.1bcl2基因bcl2是最重要的細(xì)胞凋亡抑制基因,它位于18號(hào)染色體上（18q21）。bcl2基因過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞的生存，同時(shí)也抑制放射線、化療藥物等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。bcl2基因轉(zhuǎn)染bcl2低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，被轉(zhuǎn)染細(xì)胞bcl2表達(dá)增強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生耐受[12,13]。用針對(duì)bcl2mR