加巴噴丁在圍術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)展

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1、加巴噴丁在圍術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)展湖南省桃源縣人民醫(yī)院麻醉科（415700）胡興國徐州醫(yī)學(xué)院江蘇省麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（221002）鄒功勝曾因明加巴噴?。╣abapentin，GBP）是一種新型的抗癲癇藥，結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）相似。最近研究證實(shí)GBP在圍術(shù)期應(yīng)用具有確切的鎮(zhèn)痛作用和其他諸多益處?，F(xiàn)就與此相關(guān)的研究進(jìn)展作一簡介。GBP的藥理特性一、一般特性GBP是一種新型的抗癲癇藥，白色晶體物質(zhì)，分子式C9H17NO2，分子量171.24，可溶于堿性和酸性溶液

2、中，在生理pH環(huán)境下以兩性離子體形式存在,其pKa分別為3.68和10.70，容易透過血-腦屏障。單次口服300mg后，2～3h血漿峰值濃度為2.7μg/ml，腦脊液中濃度為血漿濃度的5%-35%,腦組織中濃度約為血漿濃度的80%,脂肪組織中濃度很低。目前臨床上GBP僅口服給藥，在腸道中經(jīng)L-氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收，由于轉(zhuǎn)運(yùn)體具有飽和性,其生物利用度與劑量成反向變化，單次口服300mg或600mg，其生物利用度分別為60%和40%，在體內(nèi)無藥物代謝，不和血漿蛋白結(jié)合，以原形從尿中排出，腎功能損害者對

3、其清除能力降低，該類病人應(yīng)適當(dāng)減少劑量。與阿片類藥物、非甾體類抗炎藥、抗抑郁藥物和其他抗癲癇藥相比，GBP不會誘導(dǎo)或抑制肝微粒體酶,與其他藥物無相互作用，副作用小、耐受性較好、無藥物依賴性等優(yōu)點(diǎn)。小劑量時有鎮(zhèn)靜作用,并可改變精神與運(yùn)動的功能狀態(tài),隨著劑量增加,有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而毒副作用無明顯增加，這是其最大的優(yōu)點(diǎn)。二、其他特性1、GBP增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)Meymandi等在大鼠甩尾測痛模型中發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，皮下注射GBP30mg/kg或嗎啡0.5mg/kg后甩尾潛伏期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而當(dāng)兩者以

4、同樣劑量聯(lián)合應(yīng)用時，其甩尾潛伏期較單獨(dú)應(yīng)用嗎啡組明顯延長。Smiley等對急性胰腺炎模型大鼠的研究中進(jìn)一步證實(shí)，預(yù)先鞘內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用GBP300µg和嗎啡0.2µg產(chǎn)生的抗傷害性作用與鞘內(nèi)注射1µg嗎啡相仿。Matthews等在脊神經(jīng)結(jié)扎模型大鼠研究中發(fā)現(xiàn)皮下聯(lián)合給予小劑量嗎啡和GBP能減輕痛覺過敏和觸誘發(fā)痛，且電生理研究提示GBP能增強(qiáng)小劑量嗎啡對脊髓背角神經(jīng)元反應(yīng)性的抑制作用。以上結(jié)果均提示GBP具有確切的增強(qiáng)嗎啡的抗傷害作用。2、GBP對嗎啡其他作用的影響Han

5、sen等通過甩尾和后爪負(fù)重測痛實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在大鼠鞘內(nèi)連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用GBP（300µg）和嗎啡（15µg）7d后，嗎啡的ED50值（50%effectivedose）無明顯變化，而單獨(dú)應(yīng)用嗎啡（15µg）者，嗎啡的ED50值明顯增加，該學(xué)者在同樣的模型中，全身性給藥也得到了相仿的結(jié)果。Lin等的研究也證實(shí)在嗎啡耐受小鼠模型中，鞘內(nèi)給予GBP能抑制嗎啡所誘發(fā)的興奮性氨基酸的釋放，同時也能增強(qiáng)嗎啡的抗傷害性作用。研究證實(shí)紋狀體在嗎啡介導(dǎo)的耐受性、敏感化及依賴性方面起著至關(guān)

6、重要的作用，短時或長期給予嗎啡，紋狀體內(nèi)c-fos表達(dá)增多。Kazi等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔內(nèi)給予GBP（150mg/kg）能抑制嗎啡（10mg/kg）介導(dǎo)的紋狀體內(nèi)c-fos的表達(dá)。上述研究均表明GBP能抑制嗎啡耐受性的形成，對嗎啡所致敏感化及依賴性也可能具有抑制作用。GBP作用機(jī)制最初GBP是作為神經(jīng)遞質(zhì)GABA同分異構(gòu)體而設(shè)計(jì)，但它對GABAA和GABAB受體無活性作用，且與其他抗驚厥藥作用機(jī)制相比，GBP既不抑制GABA的代謝也不抑制它的攝取。然而有研究發(fā)現(xiàn)GBP可以解除對谷胺酰脫羧酶（glut

7、amicaciddecarboxylase,GAD）的抑制而增加GABA的合成或釋放，從而產(chǎn)生抗傷害作用。早期研究顯示GBP只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，但Pan等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)GBP可以抑制外周損傷神經(jīng)的異常放電活動。Bennett等[9]研究認(rèn)為GBP的抗觸誘發(fā)痛作用是通過拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methy-D-aspatrate,NMDA）受體和阻滯鈣通道而實(shí)現(xiàn)的。NMDA受體是一種配體門控的離子通道,當(dāng)激活時可增加鈣離子內(nèi)流，在疼痛刺激引起的中樞敏化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，NMDA受體對不同

8、的配體具有不同的結(jié)合位點(diǎn)。Yoon等[10]學(xué)者發(fā)現(xiàn)GBP的抗痛覺過敏效應(yīng)雖然可以被結(jié)合在NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)的激動劑D-絲氨酸所逆轉(zhuǎn),然而在NMDA受體上卻沒有發(fā)現(xiàn)GBP的直接結(jié)合位點(diǎn)。最近動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)GBP與N型電壓依賴性鈣通道的α2δ-1亞單位具有高親和力，GBP通過與突觸前膜N型電壓依賴性鈣通道的α2δ-1亞單位結(jié)合而抑制Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生抗傷害性感受作用，它的這種作用與鈣通道阻滯劑相似。David等發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損傷后，背根神經(jīng)節(jié)的鈣通道α2δ-1亞單位