高糖對衰老的影響及其分子機制研究現(xiàn)狀

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1、高糖對衰老的影響及其分子機制研究現(xiàn)狀??作者：汪楊白雪源魏日胞陳香美【關鍵詞】?糖;端粒;細胞周期町;氧化應激;衰老衰老是瑟在正常情況下隨著年齡的增皂加引起各個器官功能障礙并畀最終引起機體死亡的不可避齊免的過程。一般來說，與易衰老的物種相比，較長壽的開物種或個體其能量代謝率較ㄓ低〔1〕。能量代謝主要包櫛括糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物炸質(zhì)的代謝，而人體所需能量會的70%是由糖的分解代謝灞提供。糖尿病最主要的臨床惺表現(xiàn)就是餐后或(和)空腹鉦血糖的升高，而高血糖是引負起代謝綜合征(MS)的病戳理生理基礎，老年糖尿病及喟其并發(fā)癥等均與高血糖有關

2、狒。但有關高血糖是否會促進打衰老的研究較少〔2〕。衰蛭老過程可發(fā)生在生物界的整圬體、種群、個體、細胞以及欣分子水平等不同的層次。根開據(jù)目前已有的研究發(fā)現(xiàn)，高ㄓ糖可以從多個水平促進衰老槧。1高糖能引起端粒的異常端粒是位于染色體3′筧末端的一段富含G的DNA重復序列，對染色體末凱端起著保護作用，能決定細⒏胞的壽命，體外培養(yǎng)的細胞述其端粒的長度隨著細胞逐代相傳而縮短，每復制一代即螂有50～200bp的DN蛞A丟失，端粒丟失到一定程葡度即失去對染色體的保護作唆用，細胞隨之發(fā)生衰老和死駛亡。而大部分永生化細胞系鑰、腫瘤細胞、胚胎細胞

3、和生臂13/13殖細胞的端粒長度不隨細胞鴨分裂次數(shù)的增加而縮短，究撤其原因是由于端粒酶的存在瀑，端粒酶維持著端粒的長度，使細胞壽命延長，并具有無限分裂的能力。端粒酶是錳由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組后成的核糖核蛋白酶，通過識現(xiàn)別并結合富含G的端粒末ッ端，以自身為模板，逆轉錄裔合成端粒。Hayflick〔3〕證實在體外培養(yǎng)的捋人二倍體成纖維細胞隨所傳代數(shù)的增加，細胞的增殖能鯢力逐漸喪失，Hayfli讞ck將這種人正常體細胞在惹體外分裂潛能受限的現(xiàn)象稱廟為細胞復制性衰老.高糖能菹通過引起端粒的縮短使細胞瘃發(fā)生過早的復制性衰老，正蛀常

4、的體細胞有有限的復制能射力，當染色體端粒的長度縮待短到一定程度時，細胞啟動丬了阻止其繼續(xù)分裂的信號，誘有絲分裂被不可逆的阻斷在岍細胞周期的某個時期，這時細胞就會發(fā)生生長阻滯，凋縋亡也增加，高糖能使這個時毫期提前到來，從而導致不可毅逆的過早復制性衰老。目猝前的一些研究已發(fā)現(xiàn)〔4〕怕，人的皮膚成纖維細胞在正⑤常的糖濃度(即mmol/楱L)下增殖;加入mmolス/L的D葡萄糖使培養(yǎng)液施的糖濃度達到高糖(22m鹵mol/L)水平時，人成非纖維細胞分裂±代可發(fā)生早｀老現(xiàn)象，而在正常的糖濃度楊條件下需經(jīng)過±代(P目前柩有觀點認為，細胞衰老的

5、發(fā)揪生是由于關鍵的同源染色體貺中獨特的端粒的縮短引起，而不是因為端粒平均長度的暇縮短。單一的端?？s短就能姘導致過早衰老〔8〕，高糖考誘導的衰老可能與一個或多垌個端粒加速的縮短有關，而釜13/13不影響整體或平均的TRF斃(端粒限制性片段)的長度瑰,高糖誘導的過早衰老的端噠粒限制性酶切片段(TRF胚的長度～kb)一般比正常蓋糖濃度下的衰老的長度(T聲RF的長度～6kb)要長〔8〕。而另一種觀點則認柩為，高糖誘導的衰老是與端嬌粒的平均長度緊密相關。近戥期端粒長度和細胞周期之間腧關系的研究更支持后一觀點攫。新近研究表明，在細胞復叼制阻

6、滯期，端粒長度的范圍糯可能是變化的〔9〕，在生噱理或病理條件下，糖濃度的齦變化對端粒的平均長度發(fā)揮溉調(diào)節(jié)作用。2高糖通過細奄胞周期影響衰老細胞周期邪是細胞生命活動的基本過程鈦，若細胞周期調(diào)控異常，細幌胞將進入病理狀態(tài)。在細胞尷周期中，G1期是起始與限速階段。研究表明，加入高韜濃度糖以后，人腹膜間皮細建胞(HPMC)的G1期比能例明顯升高，而加甘露醇的高滲組，其G1期細胞的比例與對照組無顯著差異，提蠟示高糖可以使HPMC停滯喀于細胞周期的G1期，而此ｏ作用與高滲關系不大，同時捋還發(fā)現(xiàn)，高糖可使p21蛋‰白表達增加,此作用同樣與近

7、高滲關系不大,提示高糖并加非通過高滲而是通過影響細譜胞周期調(diào)控蛋白,從而影響熟細胞周期的改變〔10〕。撣p21WAF1是一種參剿與細胞周期調(diào)控的重要分子髯，屬于細胞周期素依賴性激и酶抑制劑(CKI)中的C迤IP/KIP家族。P21WAF1通過與細胞周期素綱結合，發(fā)揮對細胞周期的負咸13/13調(diào)控作用〔10〕。同時有溫研究發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖誘曹導人二倍體成纖維細胞衰老黨可能與p16高表達相關，而與p53基因表達關系不葑密切〔11〕。高糖可以袷加速內(nèi)皮祖細胞(EPCs抓)的衰老，糖尿病病人的骨Ｓ髓源性的EPCs在數(shù)量和抵功能上都受到

8、損傷。糖濃度的增加可以導致幾種細胞信號轉導級聯(lián)反應的異常，包括蛋白激酶C的變化，活性⊙氧簇的產(chǎn)生和產(chǎn)物的積聚。⒏糖能激活多種信號通路包括EPCs的p38MAPK脛通路,增加EPCs的p3辨8MAPK的磷酸化(MA魂PKS屬于絲