高糖對衰老的影響及其分子機(jī)制研究現(xiàn)狀

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1、高糖對衰老的影響及其分子機(jī)制研究現(xiàn)狀作者：汪楊白雪源魏日胞陳香美【關(guān)鍵詞】糖;端粒;細(xì)胞周期;氧化應(yīng)激;衰老衰老是在正常情況下隨著年齡的增加引起各個(gè)器官功能障礙并最終引起機(jī)體死亡的不可避免的過程。一般來說，與易衰老的物種相比，較長壽的物種或個(gè)體其能量代謝率較低〔1〕。能量代謝主要包括糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝，而人體所需能量的70%是由糖的分解代謝提供。糖尿病最主要的臨床表現(xiàn)就是餐后或(和)空腹血糖的升高，而高血糖是引起代謝綜合征(MS)的病理生理基礎(chǔ)，老年糖尿病及其并發(fā)癥等均與高血糖有關(guān)。但有關(guān)高血糖是否會促進(jìn)衰老的研究較少〔2〕。衰老過程可發(fā)生在生物界的整體、種群、個(gè)體、細(xì)胞以及分子

2、水平等不同的層次。根據(jù)目前已有的研究發(fā)現(xiàn)，高糖可以從多個(gè)水平促進(jìn)衰老?！　?高糖能引起端粒的異?！　《肆Ｊ俏挥谌旧w3′末端的一段富含G的DNA重復(fù)序列，對染色體末端起著保護(hù)作用，能決定細(xì)胞的壽命，體外培養(yǎng)的細(xì)胞其端粒的長度隨著細(xì)胞逐代相傳而縮短，每復(fù)制一代即有50～200bp的DNA丟失，端粒丟失到一定程度即失去對染色體的保護(hù)作用，細(xì)胞隨之發(fā)生衰老和死亡。而大部分永生化細(xì)胞系、腫瘤細(xì)胞、胚胎細(xì)胞和生殖細(xì)胞的端粒長度不隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而縮短，究其原因是由于端粒酶的存在，端粒酶維持著端粒的長度，使細(xì)胞壽命延長，并具有無限分裂的能力。端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，通過

3、識別并結(jié)合富含G的端粒末端，以自身為模板，逆轉(zhuǎn)錄合成端粒。Hayflick〔3〕證實(shí)在體外培養(yǎng)的人二倍體成纖維細(xì)胞隨所傳代數(shù)的增加，細(xì)胞的增殖能力逐漸喪失，Hayflick將這種人正常體細(xì)胞在體外分裂潛能受限的現(xiàn)象稱為細(xì)胞復(fù)制性衰老.高糖能通過引起端粒的縮短使細(xì)胞發(fā)生過早的復(fù)制性衰老，正常的體細(xì)胞有有限的復(fù)制能力，當(dāng)染色體端粒的長度縮短到一定程度時(shí)，細(xì)胞啟動了阻止其繼續(xù)分裂的信號，有絲分裂被不可逆的阻斷在細(xì)胞周期的某個(gè)時(shí)期，這時(shí)細(xì)胞就會發(fā)生生長阻滯，凋亡也增加，高糖能使這個(gè)時(shí)期提前到來，從而導(dǎo)致不可逆的過早復(fù)制性衰老?！　∧壳暗囊恍┭芯恳寻l(fā)現(xiàn)〔4〕，人的皮膚成纖維細(xì)胞在正常的糖濃度(即5.

4、5mmol/L)下增殖;加入16.5mmol/L的D葡萄糖使培養(yǎng)液的糖濃度達(dá)到高糖(22mmol/L)水平時(shí)，人成纖維細(xì)胞分裂44.42±1.5代可發(fā)生早老現(xiàn)象，而在正常的糖濃度條件下需經(jīng)過57.9±3.83代(P<0.0001)才會發(fā)生衰老。而同濃度L葡萄糖則沒有這種作用，這表明高糖的促衰老作用不是由高滲透壓引起的。實(shí)驗(yàn)證明，端粒酶的高表達(dá)能防止高糖對細(xì)胞復(fù)制能力及細(xì)胞凋亡的影響，通過恢復(fù)端粒酶活性能增加培養(yǎng)基中細(xì)胞的復(fù)制能力〔5〕，且能防止進(jìn)行性端粒長度的減少，保護(hù)端粒的完整性。因此，目前認(rèn)為端粒的縮短可作為細(xì)胞由分裂遞減階段到復(fù)制性衰老階段的一個(gè)“指針”〔6〕。Sibbitt

5、〔7〕等研究了高糖對正常人的成纖維細(xì)胞增長的影響，結(jié)果表明糖濃度的升高與達(dá)到復(fù)制性衰老的群體倍增數(shù)的下降是相聯(lián)系的。　　目前有觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞衰老的發(fā)生是由于關(guān)鍵的同源染色體中獨(dú)特的端粒的縮短引起，而不是因?yàn)槎肆Ｆ骄L度的縮短。單一的端?？s短就能導(dǎo)致過早衰老〔8〕，高糖誘導(dǎo)的衰老可能與一個(gè)或多個(gè)端粒加速的縮短有關(guān)，而不影響整體或平均的TRF(端粒限制性片段)的長度,高糖誘導(dǎo)的過早衰老的端粒限制性酶切片段(TRF的長度6.1～9.0kb)一般比正常糖濃度下的衰老的長度(TRF的長度4.5～6kb)要長〔8〕。而另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，高糖誘導(dǎo)的衰老是與端粒的平均長度緊密相關(guān)。近期端粒長度和細(xì)胞周期之間

6、關(guān)系的研究更支持后一觀點(diǎn)。新近研究表明，在細(xì)胞復(fù)制阻滯期，端粒長度的范圍可能是變化的〔9〕，在生理或病理?xiàng)l件下，糖濃度的變化對端粒的平均長度發(fā)揮調(diào)節(jié)作用?！　?高糖通過細(xì)胞周期影響衰老　　細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動的基本過程，若細(xì)胞周期調(diào)控異常，細(xì)胞將進(jìn)入病理狀態(tài)。在細(xì)胞周期中，G1期是起始與限速階段。研究表明，加入高濃度糖以后，人腹膜間皮細(xì)胞(HPMC)的G1期比例明顯升高，而加甘露醇的高滲組，其G1期細(xì)胞的比例與對照組無顯著差異，提示高糖可以使HPMC停滯于細(xì)胞周期的G1期，而此作用與高滲關(guān)系不大，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，高糖可使p21蛋白表達(dá)增加,此作用同樣與高滲關(guān)系不大,提示高糖并非通過高滲而是通過

7、影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白,從而影響細(xì)胞周期的改變〔10〕?！　21APK通路,增加EPCs的p38MAPK的磷酸化(MAPKS屬于絲/蘇氨酸蛋白家族)，誘導(dǎo)EPCs數(shù)目降低〔12，13〕，推測高糖可能通過p38MAPK途徑損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能，但高糖誘導(dǎo)的EPCs衰老的始動因素還有待進(jìn)一步明確。p38MAPK信號通路與血管發(fā)生相關(guān)，p38MAPK的抑制劑能拮抗高血糖引起的抗血管生成作用，促使人單核細(xì)胞分化成EPC