大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)要求

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1、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局司文件藥管注[2000]56號(hào)關(guān)于下發(fā)“大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求(暫行)”的通知自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局或衛(wèi)生廳(局)、醫(yī)藥管理部近年來，大孔吸附樹脂應(yīng)用于處理中藥提取液的情況增多，但其吸附純化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和安全性問題尚有爭(zhēng)議。為此，我司于1999年9月18—20日在南京召開了“大孔吸附樹脂專題研討會(huì)”。參加會(huì)議的有：國(guó)家中醫(yī)藥管理局，國(guó)家藥典委員會(huì)，國(guó)家中藥品種保護(hù)審評(píng)委員會(huì)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，科技部生命科技發(fā)展中心及樹脂生產(chǎn)單位，應(yīng)用研究單位，使用單位，部分省藥品監(jiān)督管

2、理部門和有關(guān)專家。會(huì)議聽取了樹脂生產(chǎn)廠、應(yīng)用研究單位的情況介紹，分析了大孔吸附樹脂用于處理中藥提取液的情況，針對(duì)中藥新藥在工藝中使用大孔樹脂問題，討論了有關(guān)技術(shù)要求，并制定了“大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求”(暫行)，現(xiàn)下發(fā)各地參照?qǐng)?zhí)行。請(qǐng)轉(zhuǎn)知有關(guān)單位在執(zhí)行中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，以便今后進(jìn)一步完善和修訂。附件：大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求(暫行)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司(章)二OOO年二月十七日附件：大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求(暫行)為使樹脂分離純化中藥提取液這一技術(shù)在理論與實(shí)踐上不斷完

3、善與規(guī)范，以確保產(chǎn)品的安全性與有效性，特制定本技術(shù)要求。l.中藥用大孔吸附樹脂的技術(shù)要求由樹脂提供方制訂并向應(yīng)用方提供。技術(shù)要求內(nèi)容包括：1．1規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)包括：名稱、牌(型)號(hào)、結(jié)構(gòu)(包括交聯(lián)劑)、外觀、極性；粒徑范圍、含水量、濕密度(真密度、視密度)、干密度(表觀密度、骨架密度)、比表面、平均孔徑、孔隙率、孔容等物理參數(shù)；未聚合單體、交聯(lián)劑、致孔劑等添加劑殘留量限度等參數(shù)；用途及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)文號(hào)等。1．2使用說明書說明書內(nèi)容應(yīng)包括：樹脂性能簡(jiǎn)介、主要添加劑種類與名稱；未聚合單體，交聯(lián)體、主要添加劑是否殘留及殘留量控

4、制方法與限量檢查方法；樹脂安全性動(dòng)物試驗(yàn)資料，或其它能證明其安全性的試驗(yàn)資料；使用注意事項(xiàng)及可能出現(xiàn)異常情況的處理方法；樹脂有效使用期的參考值；生產(chǎn)廠家及生產(chǎn)許可證等合法證件。2.大孔吸附樹脂用于中藥分離純化工藝的技術(shù)要求根據(jù)樹脂分離純化工序，提出各步技術(shù)要求如下：2．1采用依據(jù)應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，提供采用樹脂分離純化并證明其效果的研究資料和數(shù)據(jù)。若：采用組合樹脂，則應(yīng)說明組合樹脂種類與組合方式，并提供足以說明采用組合樹脂必要性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。中藥注射劑采用樹脂吸附作為純化、精制方法時(shí)更應(yīng)慎重，應(yīng)提供足以保證用藥安全的試驗(yàn)

5、資料。2．2大孔吸附樹脂的前(預(yù))處理新購(gòu)樹脂應(yīng)按上述“中藥用大孔吸附樹脂的技術(shù)要求”進(jìn)行驗(yàn)收。使用前應(yīng)進(jìn)行前(預(yù))處理，應(yīng)提供前處理的具體方法與目的，建立處理合格與否的檢測(cè)方法與評(píng)價(jià)指標(biāo)。經(jīng)前(預(yù))處理合格的樹脂方可使用。2，3藥液的上柱吸附分離上柱吸附時(shí)，應(yīng)提供預(yù)算樹脂用量與可上柱藥液量的依據(jù)；應(yīng)建立樹脂吸附達(dá)飽和的終點(diǎn)判定方法，防止復(fù)方成分泄露；藥液上柱前應(yīng)經(jīng)濾過，以免污染堵塞樹脂；應(yīng)充分考慮影響吸附純化的諸多因素。提供適宜的上柱工藝條件。洗脫分離時(shí)，應(yīng)提供洗脫分離工藝的方法與目的，篩選最佳洗脫溶劑并確定用量；中藥

6、成分復(fù)雜，應(yīng)證明選定的洗脫溶劑的洗脫效果，避免同類化合物不同結(jié)構(gòu)物質(zhì)的漏洗。2．4大孔吸附樹脂的再生應(yīng)提供樹脂何時(shí)需再生的研究資料，提供再生工藝的方法與目的，建立評(píng)價(jià)再生樹脂是否符合要求的指標(biāo)與方法，說明樹脂經(jīng)多次反復(fù)再生后其純化效果的一致性。再生符合要求后方能進(jìn)行下一輪純化分離。3.凡是用樹脂分離純化的中藥新藥，應(yīng)按照上述技術(shù)要求提供詳細(xì)研究資料，附于申報(bào)項(xiàng)目5“制備工藝及其研究資料”后。大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)專題討論會(huì)會(huì)議紀(jì)要時(shí)間：2000年11月28日地點(diǎn)：北京好苑建國(guó)酒店主持人（略）參加人員（略）　　2000年

7、11月28日，國(guó)家藥品審評(píng)中心組織召開了“大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)專題討論會(huì)”。有關(guān)專家就大孔吸附樹脂的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、殘留物限量、安全性、前處理及再生合格的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等問題進(jìn)行了充分的討論，提出許多建設(shè)性的意見與建議?，F(xiàn)歸納如下：　　一、中藥用大孔吸附樹脂的技術(shù)要求1．規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)包括“大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求（暫行）”所要求的內(nèi)容，并增加重金屬含量檢查。苯乙烯骨架型大孔吸附樹脂殘留物檢查項(xiàng)目暫訂為：苯（＜2ppm）、甲苯（＜890ppm）、二甲苯（＜2170ppm）、苯乙烯、烷烴類、二乙基苯類（二乙烯

8、基）及樹脂殘留物總量檢查；其限量不能高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于樹脂殘留物總量檢查，建議可參照美聯(lián)邦條例3卷21條（98年修訂）有關(guān)交換樹脂殘留有機(jī)物的限量規(guī)定及檢測(cè)方法。若采用其它類型的大孔吸附樹脂，或在樹脂生產(chǎn)過程中應(yīng)用了其它可能有安全性問題的致孔劑等添加劑，則應(yīng)對(duì)相應(yīng)基團(tuán)或添加劑進(jìn)行檢查，并制訂合理的限量標(biāo)