足細(xì)胞損傷在糖尿病腎病中的作用(綜述)

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1、糖尿病腎病中足細(xì)胞損傷的研究摘要：腎小球臟層上皮細(xì)胞也叫足細(xì)胞，是高度分化的終末細(xì)胞，位于腎小球基底膜（GBM）最外層。相鄰足細(xì)胞間相互交聯(lián)的足突形成裂孔，覆蓋于其上的細(xì)胞外物質(zhì)稱(chēng)為裂孔隔膜。裂孔隔膜作為一個(gè)巨大的選擇性濾過(guò)屏障，在防止蛋白流失方面起到主要的作用。足細(xì)胞通過(guò)α3β1整合素和肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖（DGs）粘連在腎小球基底膜上。足細(xì)胞損傷導(dǎo)致蛋白尿、腎小球肥大以及腎小球基底膜增厚，可能轉(zhuǎn)化為慢性腎衰竭。本綜述主要探索了在糖尿病條件下足細(xì)胞一些結(jié)構(gòu)和功能的改變以及在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中它們的作用。關(guān)鍵詞：糖尿病腎病；足細(xì)胞

2、損傷；發(fā)病機(jī)制糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病常見(jiàn)微血管并發(fā)癥，約1/3的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為DN[1]。研究表明，足細(xì)胞損傷在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用，是晚期腎病的首要原因[2]。在DN特性研究中，足細(xì)胞損傷形式主要表現(xiàn)為腎小球肥大、足突融合、足細(xì)胞數(shù)目減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化，形成蛋白尿等。1、腎小球肥大糖尿病腎病中由于腎小球和腎小管肥大的作用患者腎臟會(huì)典型的增大，其中炎癥細(xì)胞滲透、細(xì)胞外基質(zhì)累積以及血流動(dòng)力學(xué)等因素也與之相關(guān)[3]。糖尿病早期腎小球肥大從而導(dǎo)致細(xì)胞密度降低，引起代償性足細(xì)

3、胞肥大。足細(xì)胞肥大在糖尿病腎病中較為常見(jiàn)，其致病機(jī)制為在整個(gè)細(xì)胞周期中，細(xì)胞在G1期中蛋白質(zhì)合成增加，隨后分裂素誘導(dǎo)的聯(lián)合效應(yīng)進(jìn)入細(xì)胞周期以及細(xì)胞在G1/S間期的阻滯共同導(dǎo)致了細(xì)胞肥大[4]。細(xì)胞周期的發(fā)生發(fā)展過(guò)程依賴(lài)于一系列蛋白酶的激活和表達(dá)，如CDKs，調(diào)節(jié)亞基，細(xì)胞周期蛋白（cyclin）等[5]。一些細(xì)胞周期蛋白或CDKs復(fù)合物只作用于細(xì)胞周期的特定階段，而其他的則廣泛作用于各階段。對(duì)于G1期來(lái)說(shuō)，細(xì)胞周期蛋白D、E和A都起到重要作用[6]。細(xì)胞周期蛋白D在G1期激活較早，和CDK4/CDK6形成復(fù)合物并且調(diào)節(jié)G1期進(jìn)程。在G

4、1期晚期，細(xì)胞周期蛋白E和A則被激活，其與CDK2形成的復(fù)合物對(duì)G1/S間期的過(guò)渡是必不可少的。對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)來(lái)說(shuō)，細(xì)胞周期蛋白D調(diào)節(jié)著細(xì)胞增生、肥大的效果，而E則決定細(xì)胞生長(zhǎng)模式是否趨向于肥大增生[7]。CDK阻滯劑調(diào)節(jié)Cyclin/CDK復(fù)合物的激酶活性[8]。INK家族（p15,p16,p18,p19）阻斷G1期CDKs，然而Cip/Kip家族（p21,p27,p57）在G1/S間期阻斷CDKs活性[9][10]。在足細(xì)胞肥大機(jī)制方面的研究中,p27Kip1是細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶/細(xì)胞周期復(fù)合物的一個(gè)抑制劑，Xu[11]發(fā)現(xiàn)高糖可

5、誘導(dǎo)足細(xì)胞p27Kip1表達(dá)上調(diào),使足細(xì)胞不能進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行正常的細(xì)胞分裂，進(jìn)而促進(jìn)足細(xì)胞肥大。敲除p27Kip1基因后，糖尿病小鼠足細(xì)胞肥大明顯減輕，腎小球硬化、小管間質(zhì)化及血管損害也有所改善[12]。高血糖刺激足細(xì)胞后，血管緊張素Ⅱ(angⅡ)參與了足細(xì)胞肥大的病發(fā)過(guò)程，因而給予血管緊張素受體抑制劑能抑制p27Kip1表達(dá)、阻止細(xì)胞肥大[11]。和腎小球系膜細(xì)胞相比較而言，由于CDK阻滯劑表達(dá)水平較高所以成熟的足細(xì)胞在正常條件下既不會(huì)合成DNA也不會(huì)增殖[13]。但在糖尿病狀況下，足細(xì)胞也會(huì)像腎小球系膜細(xì)胞一樣經(jīng)歷一個(gè)膨脹過(guò)程，

6、從而導(dǎo)致細(xì)胞尺寸變大[14]。Petermann等[14]證實(shí)了在體外實(shí)驗(yàn)中腎小球毛細(xì)血管血壓上升的條件下，機(jī)械牽張會(huì)減少細(xì)胞周期的進(jìn)程以及誘導(dǎo)野生型和單型p27-/-足細(xì)胞肥大，而不會(huì)誘發(fā)單型p21-/-和雙型p21/p27-/-足細(xì)胞肥大。另外，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的累積也會(huì)導(dǎo)致腎小球肥大。糖尿病腎病中腎小球基底膜增厚主要是在足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中ECM代謝異常的結(jié)果。因此，增加的ECM和減少的基質(zhì)降解蛋白酶：基質(zhì)金屬蛋白酶，在糖尿病腎病病理中起到重要的作用[15][16]。Bai等[17]最近研究表明高糖在足細(xì)胞中會(huì)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白

7、酶9mRNA的表達(dá)，而且其在條件培養(yǎng)基中的作用表明在DN中ECM合成和代謝的失衡會(huì)導(dǎo)致GBM異常。2、足突融合足突融合是原發(fā)性腎病綜合征最常見(jiàn)的病理改變，Mundel和Shankland[18]認(rèn)為足細(xì)胞融合可以由以下幾個(gè)原因引起：2.1裂孔隔膜相關(guān)蛋白的變化裂孔隔膜是血漿蛋白通過(guò)脈管系統(tǒng)的最后屏障，只允許分子量小于白蛋白的物質(zhì)滲透性通過(guò)，因而對(duì)于維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)與功能完整性發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)了位于裂孔隔膜上的一些基因，如nephrin、NEPH1[19]、鈣粘蛋白[20]和FAT-1[21]，還有CD2AP[22]、

8、podocin[23]、緊密連接-1等。Nephrin是芬蘭型先天性腎病綜合癥患者NPHS1基因突變的產(chǎn)物。最近研究表明不管1型還是2型糖尿病，患者腎臟活體組織檢查都發(fā)現(xiàn)nephrin的表達(dá)減少以及位置變更[24]。ne