紫杉醇有機全合成

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1、紫杉醇的有機全合成主講：紫杉醇是什么紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物，其化學(xué)名為5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R.3'S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.89理化性質(zhì)：針狀結(jié)晶（甲醇一水），熔點：213℃-216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）?？扇苡诩状肌⒁掖?、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006mg/ml），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解

2、性降低。多烯紫杉醇是來自植物的抗腫瘤新藥，為有絲分裂抑制劑。在臨床上，多烯紫杉醇作為化療藥物已經(jīng)廣泛用于治療肺癌、頭頸部癌和食管癌等多種腫瘤，表明了較好的治療效果。其通過促進細胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使細胞發(fā)生G2/M期阻滯，另外該藥還有促進細胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。藥理作用紫杉醇對動物移植性腫瘤B16、Lewis腫瘤、P388和C38等癌細胞有較強抑制生長作用；對KB細胞集落形成的抑制強度超過長春新堿和秋水仙堿；還能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血病、淋巴癌等癌細胞自然死亡，且癌細胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。它是20世紀(jì)90年代國際上抗癌藥三大成就之一。它的化

3、學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，抗癌作用機理獨特，其適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌，對食道癌和肺癌等也有一定療效，并且不會導(dǎo)致外周神經(jīng)病惡化，遠期骨髓毒性以及其他遠期不良反應(yīng)。因此它是化學(xué)、化工及醫(yī)學(xué)中非常有用的一種物質(zhì)。目前已有研究表明該藥具有良好的放療增敏作用，這個濃度遠低于細胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通過誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生G2/M期阻滯和促進細胞凋亡來實現(xiàn)其增敏作用，而射線作用于腫瘤細胞后最終也使細胞發(fā)生凋亡。1992年12月美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大約能治療5萬多個腫瘤病人，現(xiàn)在國際市場上1公斤紫杉醇的最低價格是26.5萬美元。紫杉醇

4、的來源紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國家一級保護植物。因其藥用價值巨大，世界各國將其列為“國寶”，素有“植物黃金”之稱。目前在我國共有4個種和1個變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。但在我國資源并不豐富。紫杉醇在野生紅豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位―――樹皮中也只有萬分之二左右。如果以紅豆杉樹皮為原料，每提取1公斤紫杉醇就要活剝10噸樹皮！美國的太平洋紅豆杉資源比中國多，早在1992年美國政府就頒布法令，砍一棵紅豆杉罰款1萬美元。因此，國外就有人到中國來收購紅豆杉樹皮，20世紀(jì)90年代初期，在云南曾刮

5、起一股濫砍濫伐的歪風(fēng)，當(dāng)?shù)氐囊吧t豆杉幾乎遭受滅頂之災(zāi)。紅豆杉生長緩慢，要上百年才能成材，而1公斤樹皮只賣5元錢。1994年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所有關(guān)專家會同中國科學(xué)院的專家，在一次保護野生紅豆杉資源專題會議上向林業(yè)部建議我國亦應(yīng)頒布保護這種野生資源的法令。1995年野生紅豆杉被列為國家一級保護植物，相當(dāng)于“植物中的大熊貓”，嚴(yán)禁砍伐。紫杉醇來源的最新設(shè)想目前生產(chǎn)紫杉醇的原料主要是紅豆杉樹皮，而紅豆杉是世界瀕危的珍稀保護物種，所以要在地球上得到紫杉醇非常難。由于太空環(huán)境如微重力、高真空等條件與地面環(huán)境有天壤之別，可以將紫杉醇菌帶到宇宙飛船中，實驗證明，在太空特殊環(huán)境的“洗禮”中，紫杉醇產(chǎn)

6、生菌不但能夠存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出許多倍，這就有望徹底解決紫杉醇來源稀有的難題。從自然資源中提取藥物，造?；颊?，本是件治病救人的好事，但如何在藥物開發(fā)和保護自然資源之間尋求平衡，這是我們今天必須面對的現(xiàn)實問題。完全從生物中提取是遠遠不夠的，而且破壞生態(tài)環(huán)境，這要求我們必須經(jīng)過另外的一條道路。？什么道路呢現(xiàn)今可以選擇的道路：1.生物合成2.利用紫杉樹的細枝、葉等可再生材料，提取初級原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇3.有機化學(xué)合成有機合成紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,具有特殊的三環(huán)[6+8+6]碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國內(nèi)外許多有機化學(xué)家的興趣。先后共有30多個研究組參與

7、研究,實屬罕見。經(jīng)20多年的努力,于1994年才由美國的R.A.Holton與K.C.Nicolaou兩個研究組同時完成紫杉醇的全合成。后來,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4個研究組也完成這一工作。6條合成路線雖然各異,但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略,把天然有機合成化學(xué)提高到一個新水平。有機