老化皮膚成纖維細(xì)胞的研究進(jìn)展-5

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1、老化皮膚成纖維細(xì)胞的研究進(jìn)展叢敬1，2，指導(dǎo)：吳景東1（1遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽110032；2沈陽醫(yī)學(xué)院，沈陽110034）【摘要】延緩皮膚老化，永葆青春是人類從未放棄的夢(mèng)想。成纖維細(xì)胞作為真皮中主要細(xì)胞成分，已廣泛應(yīng)用于皮膚老化模型的建立和研究中。較系統(tǒng)的介紹了成纖維細(xì)胞的組織學(xué)結(jié)構(gòu)與功能，其在細(xì)胞和分子水平影響皮膚老化的機(jī)制，對(duì)深入研究皮膚老化的機(jī)制、預(yù)防和治療具有重要意義?！娟P(guān)鍵詞】成纖維細(xì)胞；皮膚老化；機(jī)制；中藥研究成纖維細(xì)胞是皮膚真皮中最主要的細(xì)胞成分，在合成分泌纖維和細(xì)胞外基質(zhì)中扮演著重要的角色，在組織創(chuàng)傷修復(fù)中發(fā)揮著重要的作用。隨著年齡的增長，皮膚老化

2、突顯，可以表現(xiàn)為皮膚干燥粗糙，皺紋增多、加深，皮膚松弛，彈性下降等。這些臨床表現(xiàn)都與成纖維細(xì)胞數(shù)量減少，合成功能下降或異常有關(guān)。因此，在皮膚老化的研究中，人們?cè)絹碓疥P(guān)注成纖維細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能的改變及其對(duì)皮膚老化產(chǎn)生的影響。1成纖維細(xì)胞的組織學(xué)結(jié)構(gòu)與功能光鏡下觀察[1]，成纖維細(xì)胞胞體較大，常呈多突起的扁平星狀。細(xì)胞核較大，扁卵圓形，著色淺，核仁明顯。細(xì)胞質(zhì)較豐富，呈弱嗜堿性。胞質(zhì)內(nèi)有較多的核糖核酸，堿性磷酸酶的活性很強(qiáng)。電鏡下，細(xì)胞表面有一些微絨毛和粗短的突起，胞質(zhì)內(nèi)富于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、游離核糖體和發(fā)達(dá)的高爾基復(fù)合體。成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)表明，細(xì)胞合成蛋白質(zhì)功能旺盛。成

3、纖維細(xì)胞既合成和分泌膠原蛋白，彈性蛋白，生成膠原纖維、網(wǎng)狀纖維和彈性纖維，也合成和分泌糖胺多糖和糖蛋白等基質(zhì)成分[1]。在嬰兒和青年人皮膚中，Ⅰ型膠原蛋白的含量約占70％，Ⅲ型膠原蛋白占30％。在衰老過程中，成纖維細(xì)胞合成Ⅲ型膠原蛋白增加，Ⅰ型膠原蛋白減少。成纖維細(xì)胞受損，還可以產(chǎn)生大量異常彈性蛋白，導(dǎo)致皮膚彈性下降，皺紋增多，且難以平復(fù)。2成纖維細(xì)胞致皮膚老化的作用機(jī)理皮膚老化包括自然老化和外源性老化兩種形式，其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制十分復(fù)雜。成纖維細(xì)胞在致皮膚老化的過程中發(fā)揮著十分重要的作用。2.1基因調(diào)控異常紫外線照射可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞急性DNA光損傷和突變，形成環(huán)丁

4、烷嘧啶二聚體和6-4嘧啶-嘧啶酮光產(chǎn)物，光老化的成纖維細(xì)胞對(duì)其修復(fù)能力下降，表達(dá)參與細(xì)胞核外切修復(fù)的蛋白及其mRNA水平亦下降[2-3]。而光老化成纖維細(xì)胞DNA修復(fù)能力的下降是由于修復(fù)合成相關(guān)因子表達(dá)下降導(dǎo)致核苷酸切除修復(fù)后期功能障礙造成的[4]。人類線粒體DNA（mtDNA）突變?cè)谌梭w衰老中的作用已被廣泛證實(shí)。在體外培養(yǎng)的正常老年人真皮成纖維細(xì)胞中可見大量的點(diǎn)突變?cè)趶?fù)制控制區(qū)累積[5]。mtDNA突變及累積被認(rèn)為是人類皮膚老化尤其是皮膚光老化的重要因素。Spiering等[6]還在皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了DNA合成抑制因子，它抑制細(xì)胞DNA合成，使細(xì)胞復(fù)制速

5、度減慢，錯(cuò)誤率增加，導(dǎo)致基因突變，細(xì)胞衰老、死亡。另一方面，控制DNA合成的抑制物增多，則轉(zhuǎn)錄生成的RNA含量就會(huì)下降，蛋白的翻譯、合成減少，最終膠原減少、皮膚老化?？梢?，mtDNA突變?cè)黾樱?xì)胞對(duì)突變修復(fù)能力的下降，合成抑制物的表達(dá)是影響皮膚老化的重要因素。2.2細(xì)胞凋亡增加凋亡，是清除損傷、衰老和突變細(xì)胞的有效途徑,4是維持機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡的必要的生理現(xiàn)象。但是過度凋亡會(huì)使細(xì)胞數(shù)量相對(duì)減少，在生長和消亡之間失去平衡，引起和加速皮膚老化。老化皮膚中的成纖維細(xì)胞對(duì)生長因子或外源性分裂原的反應(yīng)性喪失，細(xì)胞增殖減少，凋亡增加。UVA照射可以損傷細(xì)胞核和mtDNA，可以誘導(dǎo)一

6、系列基因表達(dá)，如血紅素氧化酶基因、細(xì)胞間粘附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶，也可以通過活性氧的介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡[7]。2.1抗氧化損傷能力下降目前，衰老自由基學(xué)說已獲得廣泛認(rèn)可，抗衰老的機(jī)制和藥物研究也多從此方面入手[8]。有研究顯示，成纖維細(xì)胞從“年輕”向老化發(fā)展的進(jìn)程中，伴隨著DNA和蛋白質(zhì)的氧化損傷，可能反映細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的改變，細(xì)胞內(nèi)活性氧水平呈逐漸增高的趨勢[9]。增強(qiáng)氧化應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)中[10]，可以觀察到氧化應(yīng)激能導(dǎo)致大鼠真皮成纖維細(xì)胞生物學(xué)行為的異常，細(xì)胞活力下降，凋亡增加。在自由基攻擊下，成纖維細(xì)胞內(nèi)的羥化酶失去羥化功能，不能將脯氨酸

7、羥化為羥脯氨酸，影響膠原纖維合成。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA可以促進(jìn)膠原纖維的交聯(lián)，降低組織通透性，影響新陳代謝，使皮膚硬度增加。抗氧化劑如過氧化氫酶的減少或清除自由基的功能障礙也可影響皮膚老化。研究發(fā)現(xiàn)[11-12]，老年人成纖維細(xì)胞中過氧化氫酶含量明顯低于小孩；紫外線照射后，過氧化氫酶含量也明顯降低。而在體外培養(yǎng)的人皮膚瘢痕組織的成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)物中加入過氧化氫酶，可以觀察到成纖維細(xì)胞形態(tài)正常，沒有出現(xiàn)細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞溶解等表現(xiàn)[13]。提示過氧化氫酶能有效的保護(hù)成纖維細(xì)胞免受自由基生成系統(tǒng)產(chǎn)生的羥基對(duì)細(xì)胞的傷害。2.2基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)增加MMP是一個(gè)