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《細(xì)說(shuō)新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成》由會(huì)員上傳分享,免費(fèi)在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、細(xì)說(shuō)新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成 阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是以大腦中β-淀粉樣蛋白老年斑(SPs)沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFTs)和突觸及神經(jīng)元缺失為特征的一種疾病,已經(jīng)成為威脅現(xiàn)代社會(huì)老年人健康的重大疾病之一。根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)2011年公布的調(diào)查結(jié)果顯示,全球約有3650萬(wàn)人患有AD,且患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加?! ∧壳把芯堪l(fā)現(xiàn),AD主要具有3種特征性的病理表現(xiàn):神經(jīng)傳遞基質(zhì)乙酰膽堿水平的降低、患者大腦小半鞘翅中β-淀粉樣蛋白增加和Tau蛋白(含
2、量最高的微管相關(guān)蛋白)的過(guò)度磷酸化??茖W(xué)家們一直都在試圖通過(guò)對(duì)以上3種主要病理特征的深入研究來(lái)找到AD的病因及治療策略。針對(duì)神經(jīng)傳遞基質(zhì)乙酰膽堿水平的降低,科學(xué)家提出了著名的膽堿能假說(shuō)(cholinergichypothesis),即膽堿能系統(tǒng)的改變與AD的認(rèn)知功能的損害程度密切相關(guān)。乙酰膽堿酯酶抑制劑通過(guò)抑制AChE與乙酰膽堿(ACh)的結(jié)合,從而提高腦內(nèi)ACh的含量來(lái)改善AD患者的中樞神經(jīng)膽堿功能。臨床上治療AD以乙酰膽堿酯酶抑制劑為主,如他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)等。針對(duì)β淀
3、粉樣蛋白(Aβ)的沉積和Tau蛋白的過(guò)度磷酸化,科學(xué)家提出“淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)”,即β-淀粉樣蛋白處于AD病理發(fā)生的早期,其沉積導(dǎo)致淀粉樣斑塊的形成,而NFTs會(huì)引發(fā)tau蛋白磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié),最終引起突觸功能障礙、神經(jīng)元丟失、退化甚至癡呆。針對(duì)消除β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積的研究策略主要包括以下兩種:一是設(shè)計(jì)Aβ蛋白分泌酶的抑制劑,主要是β-分泌酶的抑制劑;其次是運(yùn)用免疫學(xué)的方法制備Aβ的特異性抗體對(duì)其進(jìn)行識(shí)別以減少Aβ的沉積。針對(duì)Tau蛋白的過(guò)度磷酸化,主要的治療策略分別為設(shè)計(jì)
4、相應(yīng)的蛋白激酶抑制劑和作用于高磷酸化Tau蛋白的脫磷酸化的磷酸酯酶激活劑。目前,基于以上的治療策略所設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)的藥物,只有AChE抑制劑已經(jīng)取得成功并廣泛應(yīng)用于臨床。但是,這些已開(kāi)發(fā)的藥物還不能滿(mǎn)足我們的實(shí)際需求,需要繼續(xù)開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)滿(mǎn)足社會(huì)的需求。近來(lái)報(bào)道了一個(gè)化合物Ⅰ,它可以與NFTs的積累發(fā)生相互作用,而這類(lèi)化合物對(duì)乙酰膽堿酶活性是否有抑制作用還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道?! ”疚脑诨衔铫竦幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,將A部分的苯并噻唑開(kāi)環(huán)變成了苯基噻唑,同時(shí)將B部分偶氮基團(tuán)換成了酰胺基團(tuán)并且延長(zhǎng)了碳鏈,而且將C部分延長(zhǎng)了碳鏈和變換了取代基,從而得到了一系列全新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的2
5、-氨基-4-苯基噻唑類(lèi)化合物Ⅱ,并初步考察這些化合物是否對(duì)乙酰膽堿酯酶具有體外抑制活性。2-氨基-4-苯基噻唑類(lèi)化合物的合成如合成路線?! 〗Y(jié)果與討論 1目標(biāo)化合物的合成 合成的化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、MS、元素分析及IR得以確證,理化數(shù)據(jù)?! ?乙酰膽堿酯酶抑制活性 合成化合物的體外AChE抑制活性實(shí)驗(yàn)表明,制備的14個(gè)化合物均有一定的體外抑制乙酰膽堿酯酶的活性。其中8a表現(xiàn)出較好的AChE抑制活性,其IC50=3.54μmol·L−1,其活性高于對(duì)照藥利斯的明,但低于對(duì)照藥多奈哌齊。從合成的化合物的活性數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)不同取代基與生物
6、活性的部分相互關(guān)系如下:在A處,苯環(huán)上R1取代基對(duì)生物活性的影響:H、Cl、OCH3的活性依次增強(qiáng),例如表2中化合物的IC50活性大小為:7a(R1=OCH3)>6a(R1=Cl)>5a(R1=H)。在B處,酰基碳鏈R2上多了一個(gè)碳原子,抑制酶的效果明顯增強(qiáng),8a(R2=CH2CH2)>4a(R2=CH2),說(shuō)明酰胺N上碳鏈的長(zhǎng)短對(duì)抑制活性起著重要的影響;在C處,R3上的取代基用丙基代替乙基,活性減弱,如4a(R3=(CH2)2)>5a(R3=(CH2)3)。在D處,叔胺上的R4取代基二甲氨基對(duì)生物活性的影響要比二乙氨基大,如4a(R
7、4=CH3)>4b(R4=CH2CH3)?! ?乙酰膽堿酯酶抑制機(jī)制 從反應(yīng)速率V-底物濃度可以發(fā)現(xiàn):同一抑制劑濃度,V隨著[S]的增加而變大;同一[S],V隨著抑制劑濃度增加而變小。根據(jù)酶促動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),競(jìng)爭(zhēng)性抑制類(lèi)型的雙倒數(shù)曲線交于X軸的負(fù)半T軸上;非競(jìng)爭(zhēng)性抑制類(lèi)型的雙倒數(shù)曲線交于Y軸上,而化合物8a的雙倒數(shù)V−1−[S]−1曲線相交于第二象限內(nèi),表明它具有混合型抑制作用。這說(shuō)明這些化合物既能直接與酶的活性部位結(jié)合,也能和酶的其他部位結(jié)合而抑制酶的活性。 4小結(jié) 含有酰胺結(jié)構(gòu)的2-氨基-4-苯基噻唑類(lèi)化合物對(duì)
8、AChE有一定抑制作用,這對(duì)研究2-氨基-4-苯基噻