12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進(jìn)展

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1、12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】鹽酸法舒地爾;合成;藥理;臨床鹽酸法舒地爾(Fasudil　Hydrochloride，F(xiàn)asudil，HA1077，AT877)其化學(xué)名為：六氫1(5磺?；愢?1(H)1，4二氮雜鹽酸鹽，英文名：Hexahydro1(5isoquinolinesulfonyl)1H1，4diazepine　hydrochloride，分子式為：C14H17N3O2S·HCl，是日本Asahi　Chemical公司1994年上市的商品名為Eril的新型的鈣拮抗的血管擴(kuò)張劑，臨床用于治療

2、腦血管痙攣引發(fā)的蛛網(wǎng)膜下出血。本品用于治療急性缺血性中風(fēng)、腦血管病和心絞痛后遺癥的功效正在臨床試驗(yàn)中[1-4]?！　?國內(nèi)外的研究開發(fā)進(jìn)展[5]　　1.1國內(nèi)外市場狀況22自上世紀(jì)90年代后期，心血管病已經(jīng)逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前已占死亡人數(shù)的近40%。該領(lǐng)域的疾病主要是由于動(dòng)脈硬化、糖尿病、不良的脂血癥、高血壓和肥胖癥等因素造成的。隨著國外幾個(gè)主要產(chǎn)品專利的到期，結(jié)合幾種新產(chǎn)品的即將上市，將使該市場發(fā)生突破性的大變革。生產(chǎn)廠家越來越偏愛復(fù)合治療劑，特別是它們的開發(fā)被認(rèn)為是延長成熟藥品的產(chǎn)品壽命和擴(kuò)大整個(gè)市場增長的途徑。而且，消費(fèi)者也

3、偏愛復(fù)合型的治療劑，因?yàn)橄朔迷S多藥片的不方便，改善了患者痊愈的可能性。據(jù)Datamonitor的最新報(bào)告，2007年世界心腦血管藥物市場的價(jià)值將超過520億美元，我國心血管系統(tǒng)藥物市場狀況見表1?！　∮杀?可知，鈣通道阻滯劑占據(jù)了心臟病治療用藥的最大市場份額，而鹽酸法舒地爾作為首個(gè)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物，與鈣離子拮抗劑不同，法舒地爾不是單純阻斷鈣離子內(nèi)流，而是作用于細(xì)胞內(nèi)。它不僅能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子活動(dòng)，還能抑制MLCK和PKC等多個(gè)蛋白酶，即抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產(chǎn)生，使已經(jīng)痙攣的血管平滑肌松弛起到擴(kuò)張血

4、管的作用，市場前景十分廣闊?！　”?我國心血管系統(tǒng)用藥各亞類的市場狀況表　　心血管系統(tǒng)藥物亞類　　2003年市場份額(%)　　2004年　　2005年上半年心臟病治療用藥49.4548.1547.00周圍血管擴(kuò)張藥13.1114.9014.90鈣通道阻滯劑13.3412.9813.60作用于腎素22血管　　1.2國內(nèi)外有關(guān)該品的生產(chǎn)、使用情況鹽酸法舒地爾是一種新型的5異喹啉磺胺衍生物，是首個(gè)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物。本品通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴(kuò)張血管，抑制血管痙攣。由日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的新

5、藥，于1995年6月在日本被正式批準(zhǔn)上市，用于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦缺血癥狀。2001年8月在我國獲得進(jìn)口注冊批準(zhǔn)，開始在我國上市銷售，商品名“依立盧”。2001年天津市藥物研究院和天津紅日藥業(yè)股份有限公司合作開發(fā)鹽酸法舒地爾及其注射液，2004年3月17日我國批準(zhǔn)了天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸法舒地爾原料藥(國藥準(zhǔn)字H20040355)和規(guī)格為2　ml：30　mg鹽酸法舒地爾注射液(國藥準(zhǔn)字H20040356)，商品名“川威”。用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀?！　?合成研究進(jìn)展　　2.15

6、異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的合成綜述[5-13]5異喹啉磺酰氯，我們檢索得到的文獻(xiàn)全部使用氯化亞砜和5異喹啉磺酸反應(yīng)制備得到，不同的文獻(xiàn)使用的催化劑和氯化亞砜以及原料的量不同，詳見表2。表2合成參數(shù)對比22　　2.2法舒地爾游離堿的制備綜述法舒地爾游離堿的制備各個(gè)文獻(xiàn)大部分使用5異喹啉磺酰氯和高哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，不同的是使用的溶劑，主要溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷，考慮到毒性，應(yīng)首選二氯甲烷。　　國外有一篇專利文獻(xiàn)使用四氫呋喃為溶劑直接用5異喹啉磺酰氯鹽酸鹽進(jìn)行縮合，得到收率41%的法舒地爾游離堿。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道后處理比較麻煩，產(chǎn)率不高，我們對此工藝進(jìn)行

7、了探索性研究，經(jīng)過幾次研究，得到的產(chǎn)品質(zhì)量和收率均不理想，因此沒有深入研究。　　2.3鹽酸法舒地爾制備綜述法舒地爾游離堿制備鹽酸法舒地爾的所參考的文獻(xiàn)均使用色譜方法，利用硅膠為填料用氯仿甲醇為溶劑進(jìn)行洗脫得到高純度的法舒地爾游離堿?！　∥覀儚墓I(yè)實(shí)際生產(chǎn)考慮計(jì)劃通過使用良好的原料和工藝，然后用重結(jié)晶的方法得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，而去除色譜分離的方法使生產(chǎn)成本大幅降低。　　2.4鹽酸法舒地爾精制方法綜述以往文獻(xiàn)重結(jié)晶有兩種處理方法，一種為水甲醇，另一種為甲醇乙醚。我們對以上溶劑均進(jìn)行過研究，結(jié)果認(rèn)為前一種混合溶劑更適合我們的工藝。22　　2.5

8、化學(xué)反應(yīng)式　　(1)　　(2)　　(3)　　(4)　　3藥理毒理研究總結(jié)　　3.1藥物的有效性[15]法舒地爾通過抑制多種