12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進展

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1、12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進展　　1國內外的研究開發(fā)進展[5]　　1.1國內外市場狀況自上世紀90年代后期，心血管病已經逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前已占死亡人數的近40%。該領域的疾病主要是由于動脈硬化、糖尿病、不良的脂血癥、高血壓和肥胖癥等因素造成的。隨著國外幾個主要產品專利的到期，結合幾種新產品的即將上市，將使該市場發(fā)生突破性的大變革。生產廠家越來越偏愛復合治療劑，特別是它們的開發(fā)被認為是延長成熟藥品的產品壽命和擴大整個市場增長的途徑。而且，消費者也偏愛復合型的治療劑，因為消除了服用許多藥片的不方便，改善了患者痊愈的可能

2、性。據Datamonitor的最新報告，2007年世界心腦血管藥物市場的價值將超過520億美元，我國心血管系統(tǒng)藥物市場狀況見表1?！　∮杀?可知，鈣通道阻滯劑占據了心臟病治療用藥的最大市場份額，而鹽酸法舒地爾作為首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物，與鈣離子拮抗劑不同，法舒地爾不是單純阻斷鈣離子內流，而是作用于細胞內。它不僅能抑制細胞內鈣離子活動，還能抑制MLCK和PKC等多個蛋白酶，即抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產生，使已經痙攣的血管平滑肌松弛起到擴張血管的作用，市場前景十分廣闊。　　表1我國心血管系統(tǒng)用藥各亞類的市場狀況

3、表　　心血管系統(tǒng)藥物亞類　　2003年市場份額(%)　　2004年　　2005年上半年心臟病治療用藥49.4548.1547.00周圍血管擴張藥13.1114.9014.90鈣通道阻滯劑13.3412.9813.60作用于腎素血管　　1.2國內外有關該品的生產、使用情況鹽酸法舒地爾是一種新型的5異喹啉磺胺衍生物，是首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物。本品通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。由日本旭化成株式會社和名古屋大學聯(lián)合開發(fā)的新藥，于1995年6月在日本被正式批準上市，用于防治蛛網膜下腔出血后的腦血

4、管痙攣及伴隨的腦缺血癥狀。2001年8月在我國獲得進口注冊批準，開始在我國上市銷售，商品名“依立盧”。2001年天津市藥物研究院和天津紅日藥業(yè)股份有限公司合作開發(fā)鹽酸法舒地爾及其注射液，2004年3月17日我國批準了天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產的鹽酸法舒地爾原料藥(國藥準字H20040355)和規(guī)格為2　ml：30　mg鹽酸法舒地爾注射液(國藥準字H20040356)，商品名“川威”。用于改善和預防蛛網膜下腔出血術后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀。　　2合成研究進展　　2.15異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的合成綜述[5-13]5異喹啉磺酰氯，我們檢索得

5、到的文獻全部使用氯化亞砜和5異喹啉磺酸反應制備得到，不同的文獻使用的催化劑和氯化亞砜以及原料的量不同，詳見表2。表2合成參數對比　　2.2法舒地爾游離堿的制備綜述法舒地爾游離堿的制備各個文獻大部分使用5異喹啉磺酰氯和高哌嗪進行縮合反應，不同的是使用的溶劑，主要溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷，考慮到毒性，應首選二氯甲烷?！　庥幸黄獙＠墨I使用四氫呋喃為溶劑直接用5異喹啉磺酰氯鹽酸鹽進行縮合，得到收率41%的法舒地爾游離堿。據文獻報道后處理比較麻煩，產率不高，我們對此工藝進行了探索性研究，經過幾次研究，得到的產品質量和收率均不理想，因此沒有深入研

6、究。　　2.3鹽酸法舒地爾制備綜述法舒地爾游離堿制備鹽酸法舒地爾的所參考的文獻均使用色譜方法，利用硅膠為填料用氯仿甲醇為溶劑進行洗脫得到高純度的法舒地爾游離堿?！　∥覀儚墓I(yè)實際生產考慮計劃通過使用良好的原料和工藝，然后用重結晶的方法得到符合質量要求的產品，而去除色譜分離的方法使生產成本大幅降低。　　2.4鹽酸法舒地爾精制方法綜述以往文獻重結晶有兩種處理方法，一種為水甲醇，另一種為甲醇乙醚。我們對以上溶劑均進行過研究，結果認為前一種混合溶劑更適合我們的工藝。　　2.5化學反應式　　(1)　　(2)　　(3)　　(4)　　3藥理毒理研究總結　

7、　3.1藥物的有效性[15]法舒地爾通過抑制多種蛋白激酶發(fā)揮作用，如Rho激酶、肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)、蛋白激酶A、G、C、Ki值分別為0.33，36，1.6，1.6，3.3　μmol/L。根據Ki值，可以推斷法舒地爾主要通過抑制Rho激酶而發(fā)揮藥理作用。由于Rho激酶參與了多種細胞功能，如平滑肌收縮、應力纖維的形成、細胞骨架的重構、細胞分化與遷移、細胞凋亡等，故法舒地爾通過阻斷Rho激酶可以影響多種細胞功能，發(fā)揮其廣泛的藥理作用?！　?.1.1抑制鈣敏化效應，擴張血管現(xiàn)已證實，在平滑肌的收縮過程中，肌球蛋白輕鏈(myosin　lightc

8、hain，MLC)的磷酸化水平是決定平滑肌收縮程度的一個重要因素，MLC的磷酸化水平受到依賴Ca2+/鈣調蛋白(calmodulin，C