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1、HIF-1、MMP-9、VEGF在膠質瘤中的表達及意義【摘要】目的探討低氧誘導因子-1(HIF-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)及血管內皮細胞生長因子(VEGF)在膠質瘤中的表達以及與腫瘤組織學分級、血管形成及預后的關系。方法對86例手術切除的膠質瘤標本進行檢測，采用免疫組織化學SP法檢測HIF-1、MMP-9、VEGF和CD34在腫瘤周圍組織及腫瘤組織中的表達，以CD34陽性血管數計算微血管密度(MVD)。結果HIF-1、MMP-9、VEGF在腫瘤細胞中的陽性表達率均明顯高于腫瘤周圍組織(P<
2、;0.05)，在高級別膠質瘤(WHOⅢ、Ⅳ級)中的陽性表達率明顯高于低級別膠質瘤(WHOⅠ、Ⅱ級)(P<0.05)。HIF-1、MMP-9、VEGF陽性表達組的MVD均顯著高于其陰性表達組(P<0.05)。結論HIF-1、MMP-9、VEGF在膠質瘤的生長進展過程中可能有協(xié)同作用，三者均可通過誘導腫瘤血管形成進一步促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展?！娟P鍵詞】膠質瘤;低氧誘導因子-1;基質金屬蛋白酶-9;血管內皮細胞生長因子;微血管密度膠質瘤是顱內最常見的原發(fā)腫瘤。新生血管生成是膠質瘤生長的必要條件，膠質瘤分
3、級愈高，新生血管形成越多，腫瘤的生長和侵襲越快，患者預后越差。研究表明缺氧誘導因子-1(HIF-1)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)7及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)在腫瘤的新生血管生長過程中起到非常重要的作用。本研究通過檢測膠質瘤細胞中HIF-1、MMP-9、VEGF的表達，進一步探討腫瘤血管形成的機制，為臨床治療腫瘤提供新的途徑?！ ?材料和方法 1.1臨床資料所有標本取自徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腦外科2003年1月—2007年10月手術切除標本。86例膠質瘤患者中男56例，女30例;年齡3～65歲，
4、平均34歲。根據WHO膠質瘤組織學分級標準，86例中低級別膠質瘤36例(其中Ⅰ級11例、Ⅱ級25例)、高級別膠質瘤50例(其中Ⅲ級25例、Ⅳ級25例)。以上病例均經過病理證實，所有患者術前均未采取放療和化療。 1.2方法采用免疫組織化學SP法，操作步驟按說明書進行，以已知陽性片作為陽性對照，以PBS代替一抗作為陰性對照。MMP-9、VEGF、HIF-1染色標準以腫瘤細胞質內出現棕黃色顆粒為陽性，CD34以血管內皮出現棕黃色顆粒為陽性血管。微血管密度(MVD)的計算方法：在腫瘤組織內選擇5個血管密集區(qū)，分
5、別在200倍視野下進行觀察，計數陽性血管數目，取其平均數作為MVD?！ ?.3統(tǒng)計學處理所有資料用Stata8.0統(tǒng)計軟件處理，計數資料采用χ72檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義?！ ?結果 2.1HIF-1、MMP-9、VEGF在腫瘤周圍組織和膠質瘤中的表達HIF-1、MMP-9、VEGF在腫瘤細胞中的陽性表達率均明顯高于腫瘤周圍組織(P<0.05)，在高級別膠質瘤中的陽性表達率明顯高于低級別膠質瘤(P<0.05)。見表1。表1MMP-9、VEGF、HIF-1
6、在腫瘤周圍組織和膠質瘤中的陽性表達與腫瘤周圍組織比較：*P<0.05;與低級別膠質瘤比較：#P<0.05 2.2MMP-9、VEGF、HIF-1的表達與MVD的關系MMP-9、VEGF、HIF-1陽性表達組MVD(60.53±974、83.29±21.17、72.81±13.46)均明顯高于其相應的陰性表達組(32.42±5.20、38.49±7.38、36.93±6.67)(P<0.05)?！ ?討論 HIF-1是一種異源二聚體basic-helix-loop-helix(bHLH
7、)-PAS復合物,主要由HIF-1α和HIF-1β2個亞單位組成。HIF-1在多種腫瘤組織中表達,尤其是細胞氧濃度降低時它的表達增高,可調節(jié)多種靶基因如VEGF、紅細胞生成素等表達,對維持腫瘤細胞的新生血管生成、促進腫瘤生長和轉移起重要作用。7 細胞外基質和基底膜的降解是血管內皮細胞浸潤生長、形成新生血管的第一步，也是腫瘤細胞發(fā)生浸潤轉移的首要步驟?；|金屬蛋白酶(MMPs)是一組結構中含有Zn2+和Ca2+的蛋白分解酶家族，能降解細胞外基質和基底膜成分。MMP-9又名明膠酶-B，其能降解和破壞細胞外基
8、質中最主要的Ⅳ、Ⅴ型膠原和明膠。高表達MMP-9的腫瘤更易發(fā)生浸潤轉移[1]。 膠質瘤的發(fā)生發(fā)展與血管形成有密切的關系，隨著膠質瘤級別的增高，血管增生更加顯著，膠質母細胞瘤是血管最豐富的腫瘤之一。血管形成由一系列內皮細胞受體型酪氨酸激酶調節(jié)，VEGF是誘導血管生成最重要的調節(jié)劑，VEGF生物活性功能主要通過與VEGF受體(VEGFR，包括Flt-1和KDR/Flk-1)結合產生[2]，VEGF還可通過自分泌機制促進腫瘤的浸潤
