nfκb在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義

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1、NFκB在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義作者：匡志艷蔣超英孫遜李領(lǐng)香高秀華【關(guān)鍵詞】NFκB非小細(xì)胞肺癌浸潤轉(zhuǎn)移核因子κB(nuclearfactorkappaB，NFκB)是1986年Sen等［1］首先從成熟B淋巴細(xì)胞核抽取物中檢出的，可與免疫球蛋白的κ鏈基因的增強(qiáng)子序列特異結(jié)合并促使κ鏈基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白因子。NFκB廣泛存在于真核生物中，屬于一個(gè)由復(fù)雜的多肽亞單位組成的蛋白家族，目前的研究認(rèn)為它與炎癥、免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系。NFκB基因是轉(zhuǎn)移基因家族的新成員，近年

2、來研究發(fā)現(xiàn)NFκB活性的失控導(dǎo)致哺乳動(dòng)物的系統(tǒng)腫瘤發(fā)生，在許多腫瘤中均可見到NFκB的異常活化。本文重點(diǎn)對(duì)NFκB與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的關(guān)系作一綜述。1NFκB概述1.1NFκB的組成、分布和活化NFκ12B分布十分廣泛。通常情況下，NFκB以同源或異源二聚體的形式與其抑制蛋白IκBs形成不具活性的復(fù)合物，存在于各型細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。在哺乳動(dòng)物中NFκB的亞單位有5種：分別為P50、P65(RelA)、P52、cRel、RelB，氨基末端都有由約300個(gè)氨基酸殘基組成的Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)，內(nèi)含DN

3、A結(jié)構(gòu)域、二聚體化功能域和核定位信號(hào)(NLS)。最常見的NFκB是由P65和P50組成的異源二聚體，也是其主要的活性形式。目前認(rèn)為，NFκB的激活途徑有3種，其主要的過程都是通過磷酸化、泛素化等作用將靜息狀態(tài)下的NFκB/IκB復(fù)合體進(jìn)行加工或分離，暴露NFκB上的NLS，使NFκB轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核，與相應(yīng)的靶基因結(jié)合，發(fā)揮調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能。NFκB的靶基因表達(dá)產(chǎn)物可誘導(dǎo)IκB的再合成，IκB能進(jìn)入細(xì)胞核，與NFκB結(jié)合，使其從靶基因上的DNAkappaB位點(diǎn)上脫離，重新轉(zhuǎn)位于細(xì)胞質(zhì)，由此形成NFκB活化與失活的

4、循環(huán)?？墒筃FκB活化的因素達(dá)150多種，如脂多糖、活性氧、紫外線照射、病毒、細(xì)菌感染、腫瘤壞死因子(TNF)家族、白細(xì)胞介素(IL1、IL17、IL18)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細(xì)胞生長素、神經(jīng)生長因子、胰島素、血管緊張素II、血小板活化因子、H2O2、FasL甚至香煙煙霧、化療藥物(紫杉醇、阿霉素、喜樹堿)等。1.2NFκB的生物學(xué)功能NFκB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)后，與其靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的NFκ12B結(jié)合基序結(jié)合從而誘導(dǎo)許多因子的轉(zhuǎn)錄。NFκB的生物學(xué)功能非常廣泛，它可調(diào)

5、控超過200個(gè)靶基因，包括與細(xì)胞粘附有關(guān)的血管細(xì)胞粘附因子1(VCAM1)、與細(xì)胞遷移有關(guān)的尿激酶型纖溶酶激活物(uPA)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、與血管生成有關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和與抗凋亡有關(guān)的Bcl2、XIAP等。NFκB被認(rèn)為是調(diào)節(jié)免疫和應(yīng)激反應(yīng)的中心樞紐，然而過度的NFκB活化卻可導(dǎo)致病理狀態(tài)。NFκB與凋亡關(guān)系密切。目前的研究結(jié)果在NFκB對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)方面結(jié)論不統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為含RelA亞基的二聚體抑制凋亡，而cRel亞基則有致凋亡的作用。越來越多的證據(jù)表明，NFκB不僅與B細(xì)胞

6、發(fā)育和功能有關(guān)，還與T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元的發(fā)育和功能有關(guān)，因此NFκB不僅參與感染、炎癥、應(yīng)激、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤等病理過程，還參與細(xì)胞周期與細(xì)胞分化的調(diào)控等。經(jīng)免疫組化的方法證實(shí)，NFκB在正常組織中可出現(xiàn)微弱表達(dá)或不表達(dá)，證明正常情況下NFκB處于不斷的激活和失活的有序調(diào)控中，是細(xì)胞調(diào)節(jié)正常生理功能、維持生理平衡所必需的。而在NSCLC、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等中均檢測到NFκB的高表達(dá)。應(yīng)用免疫技術(shù)發(fā)現(xiàn)，NFκB在癌組織中的表達(dá)是一個(gè)漸進(jìn)的過程，隨著正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)

7、化，NFκB的表達(dá)逐漸升高。王維等［2］通過對(duì)胃癌的研究發(fā)現(xiàn)：從正常粘膜→腸化→異型增生→胃癌的發(fā)展過程中，NFκ12BP65表達(dá)的陽性率依次為：0、34.78%、53.33%、60.98%，表達(dá)逐漸上升，且在低或未分化、進(jìn)展期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤至漿膜層的胃癌中顯著增高，提示NFκB的表達(dá)上調(diào)是胃癌的早期事件，并隨著本病惡化程度的增加而增加，其表達(dá)水平對(duì)評(píng)價(jià)胃癌的惡性程度可能有一定的參考價(jià)值。NFκB參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與預(yù)后密切相關(guān)，是惡性腫瘤早期診斷及預(yù)后的重要參考指標(biāo)。2NFκB與NSCLCNFκB與NSC

8、LC的關(guān)系亦日益受到關(guān)注。NSCLC是最常見的惡性腫瘤之一，具有顯著的生長優(yōu)勢，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。近半個(gè)世紀(jì)以來肺癌發(fā)病率和死亡率一直呈明顯上升趨勢，在多數(shù)發(fā)達(dá)國家居惡性腫瘤首位，在我國多數(shù)大城市肺癌發(fā)病率和死亡率也居惡性腫瘤前列。目前研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞無限增殖有