nf-κb在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義

《nf-κb在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在工程資料-天天文庫。

1、NF?κB在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義匡志艷蔣超英孫遜李領香高秀華【關鍵詞】NF?κB非小細胞肺癌浸潤轉移核因子?κB(nuclearfactorkappaB，NF?κB)是1986年Sen等［1］首先從成熟B淋巴細胞核抽取物中檢出的，可與免疫球蛋白的κ鏈基因的增強子序列特異結合并促使κ鏈基因轉錄的核蛋白因子。NF?κB廣泛存在于真核生物中，屬于一個由復雜的多肽亞單位組成的蛋白家族，目前的研究認為它與炎癥、免疫反應、創(chuàng)傷、細胞增殖、細胞凋亡以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯系。NF?κB基因是轉移基因家族的新成員，近年來研究發(fā)現NF?κB

2、活性的失控導致哺乳動物的系統(tǒng)腫瘤發(fā)生，在許多腫瘤中均可見到NF?κB的異?；罨?。本文重點對NF?κB與非小細胞肺癌(NSCLC)的關系作一綜述。1NF?κB概述1.1NF?κB的組成、分布和活化NF?κB分布十分廣泛。通常情況下，NF?κB以同源或異源二聚體的形式與其抑制蛋白IκBs形成不具活性的復合物，存在于各型細胞的細胞質。在哺乳動物中NF?κB的亞單位有5種：分別為P50、P65(RelA)、P52、c?Rel、RelB，氨基末端都有由約300個氨基酸殘基組成的Rel同源結構域(RHD)，內含DNA結構域、二聚體化功能域和核定位信號(

3、NLS)。最常見的NF?κB是由P65和P50組成的異源二聚體，也是其主要的活性形式。目前認為，NF?κB的激活途徑有3種，其主要的過程都是通過磷酸化、泛素化等作用將靜息狀態(tài)下的NF?κB/IκB復合體進行加工或分離，暴露NF?κB上的NLS，使NF?κB轉位于細胞核，與相應的靶基因結合，發(fā)揮調控基因轉錄的功能。NF?κB的靶基因表達產物可誘導IκB的再合成，IκB能進入細胞核，與NF?κB結合，使其從靶基因上的DNAkappaB位點上脫離，重新轉位于細胞質，由此形成NF?κB活化與失活的循環(huán)。可使NF?κB活化的因素達150多種，如脂多糖

4、、活性氧、紫外線照射、病毒、細菌感染、腫瘤壞死因子(TNF)家族、白細胞介素(IL?1、IL?17、IL?18)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細胞生長素、神經生長因子、胰島素、血管緊張素II、血小板活化因子、H2O2、FasL甚至香煙煙霧、化療藥物(紫杉醇、阿霉素、喜樹堿)等。1.2NF?κB的生物學功能NF?κB進入細胞核內后，與其靶基因啟動子或增強子上的NF?κB結合基序結合從而誘導許多因子的轉錄。NF?κB的生物學功能非常廣泛，它可調控超過200個靶基因，包括與細胞粘附有關的血管細胞粘附因子?1(VCA

5、M?1)、與細胞遷移有關的尿激酶型纖溶酶激活物(uPA)、基質金屬蛋白酶(MMP)、與血管生成有關的血管內皮生長因子(VEGF)和與抗凋亡有關的Bcl?2、XIAP等。NF?κB被認為是調節(jié)免疫和應激反應的中心樞紐，然而過度的NF?κB活化卻可導致病理狀態(tài)。NF?κB與凋亡關系密切。目前的研究結果在NF?κB對細胞凋亡的調節(jié)方面結論不統(tǒng)一，多數學者認為含RelA亞基的二聚體抑制凋亡，而c?Rel亞基則有致凋亡的作用。越來越多的證據表明，NF?κB不僅與B細胞發(fā)育和功能有關，還與T細胞、胸腺細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、神經元的發(fā)育和功能有關，

6、因此NF?κB不僅參與感染、炎癥、應激、免疫反應、細胞凋亡、腫瘤等病理過程，還參與細胞周期與細胞分化的調控等。經免疫組化的方法證實，NF?κB在正常組織中可出現微弱表達或不表達，證明正常情況下NF?κB處于不斷的激活和失活的有序調控中，是細胞調節(jié)正常生理功能、維持生理平衡所必需的。而在NSCLC、胃癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌等中均檢測到NF?κB的高表達。應用免疫技術發(fā)現，NF?κB在癌組織中的表達是一個漸進的過程，隨著正常細胞向癌細胞的惡性轉化，NF?κB的表達逐漸升高。王維等［2］通過對胃癌的研究發(fā)現：從正常粘膜→腸化→異型增生→胃癌的

7、發(fā)展過程中，NF?κBP65表達的陽性率依次為：0、34.78%、53.33%、60.98%，表達逐漸上升，且在低或未分化、進展期、有淋巴結轉移和浸潤至漿膜層的胃癌中顯著增高，提示NF?κB的表達上調是胃癌的早期事件，并隨著本病惡化程度的增加而增加，其表達水平對評價胃癌的惡性程度可能有一定的參考價值。NF?κB參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與預后密切相關，是惡性腫瘤早期診斷及預后的重要參考指標。2NF?κB與NSCLCNF?κB與NSCLC的關系亦日益受到關注。NSCLC是最常見的惡性腫瘤之一，具有顯著的生長優(yōu)勢，進展迅速，預后差。近半個世紀以來肺癌

8、發(fā)病率和死亡率一直呈明顯上升趨勢，在多數發(fā)達國家居惡性腫瘤首位，在我國多數大城市肺癌發(fā)病率和死亡率也居惡性腫瘤前列。目前研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細胞無限增殖有關，而且與細胞凋亡