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《他汀類藥物治療新進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享,免費(fèi)在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、他汀類藥物治療新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】他汀類藥物;降脂作用;非降脂作用;HMGCOA還原酶抑制劑1976年從真菌代謝產(chǎn)物中提取出第一個(gè)他汀類分子美伐他汀(meuastatin),標(biāo)志他汀類藥物的問世。此后分離及合成了一系列他汀類藥物,目前全球開發(fā)的他汀類藥物已有12個(gè)品種,包括洛伐他汀(1ovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。他汀類藥物為3-
2、羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3hydroxy3mathylg1utary1CoA,HMGCoA)還原酶抑制劑(HMGCoAreducaseinhibitor,HRI),HMGCoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶,HRI主要過對(duì)HMGCoA還原酶的抑制,使血清總膽固醇(totalcholesterol,TC)合成減少,同時(shí)增加低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)代謝,降低血清中LDL膽固醇(LDLc)水平,并有降低甘油三酯(triglyceride,TG
3、)、升高高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoprotein,HDLC),發(fā)揮其調(diào)脂功能。近年來研究表明,他汀類藥物還存在廣泛的調(diào)脂外作用?,F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下?! ?對(duì)缺血再灌注的作用11 心肌缺血/再灌注損傷已成為阻礙缺血性心臟病治療的主要難題,盡早恢復(fù)缺血心肌組織的血流,減輕或防止再灌注損傷的發(fā)生仍是當(dāng)今心血管研究的方向。心肌頓抑,再灌注心律失常,微血管功能失調(diào)是主要的心肌缺血/再灌注損傷臨床改變。氧自由基、心肌能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡等因素均參與其發(fā)病過程。有研究表明辛伐他汀可抑制
4、炎癥反應(yīng);并抑制敗血癥所致的心肌細(xì)胞凋亡;研究還發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有抗氧自由基作用[1]。目前對(duì)辛伐他汀在心血管疾病尤其在心肌缺血/再灌注損傷中的作用及機(jī)制研究很少,因此,辛伐他汀對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的降脂以外的作用證據(jù)還有待于我們今后的基礎(chǔ)和臨床研究中提供直接證據(jù)?! ?對(duì)糖尿病腎病的保護(hù) 在對(duì)糖尿病腎?。―iabeticNephropathy,DN)腎臟的保護(hù)作用,HRI除了傳統(tǒng)的降脂作用外,還具有抑制系膜細(xì)胞增殖、影響細(xì)胞外基質(zhì)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)腎臟血流、保護(hù)足細(xì)胞、減輕腎小管間質(zhì)損傷、抑制炎
5、癥反應(yīng)等非降脂作用[2,3],從而降低蛋白尿,改善腎功能,延緩DN腎小球硬化的發(fā)展,在DN治療中發(fā)揮重要作用;但是也存在著一些不良反應(yīng),如肝功能損傷、橫紋肌溶解等。HRI對(duì)DN的腎臟保護(hù)作用尤其非降脂作用及其機(jī)理還有待于更多動(dòng)物研究及臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步闡明,并將其更好的運(yùn)用于臨床DN的防治中。11 3對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響Sugigama[4]、等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和洛伐他汀能激活骨形發(fā)生蛋白(Bonemorphogeneticphrotein2Bmp2)的啟動(dòng)子,因BMP一2是BMP家族中的一員,它對(duì)成骨
6、細(xì)胞分化和骨形成起重要的作用,從而進(jìn)一步證實(shí)了他汀類藥物的成骨作用,同一實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)普伐他汀對(duì)BMP—2的啟動(dòng)子無激活作用。國內(nèi),一些體外試驗(yàn)表明辛伐他汀能夠促進(jìn)人的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化,此種促進(jìn)作用可能與辛伐他汀增加其分化過程中相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性,增強(qiáng)其分化過程中相關(guān)蛋白的表達(dá),促進(jìn)成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)[5]?! ?慢性心力衰竭慢性心力衰竭(Chronicheartfailure,CHF)是一種嚴(yán)重的臨床綜合征。發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前認(rèn)為在CHF發(fā)生、發(fā)展和加重的過程中一直伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌的
7、過度激活,多種炎性細(xì)胞因子的參與心室重構(gòu)。因此,CHF治療模式已最初的強(qiáng)心、利尿及血管活性藥物改善血流動(dòng)力學(xué)階段過度到阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和抑制炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá)及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)階段。近年來研究[6]表明他汀類藥物具有抗氧化、抑制免疫炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)一氧化氮合酶活性等,提示可能有益于CHF的治療。11 5抗心律失常CarnesCA,SiuCW[7]等研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能顯著降低孤立性房顫患者復(fù)律后的復(fù)發(fā)率,可能與其降低炎癥反應(yīng),減輕心房重塑,改善復(fù)律后竇性心律的維持有關(guān)??故倚孕穆墒С?,有研究顯示他
8、汀類藥物有降低急性心?;颊咝氖彝黼娢?Ventricularlatepotentials,VLP)的發(fā)生率及QT離散度(QTdispersion,QTd),并與多種細(xì)胞因子及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)?! ?抗腫瘤作用美國密歇根大學(xué)綜合腫瘤中心研究人員[8]將1953名直腸癌病人,2015名未患病者對(duì)過去5年中所用藥物進(jìn)行了分析,結(jié)果證明,使用他汀類藥物5年,可以使患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上,即使用藥者有家族癌癥病史或其它危險(xiǎn)因素,