erbb2與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性

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1、ErbB2與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性【摘要】目前大多數(shù)腫瘤治療失敗的原因與腫瘤耐藥性的產(chǎn)生相關(guān)。因此，克服腫瘤耐藥從而提高藥物療效一直是腫瘤研究熱點(diǎn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在人類腫瘤組織中erbB受體家族及ErbB2/neu基因的過(guò)度表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)，ErbB2過(guò)度表達(dá)的腫瘤患者可能對(duì)烷化劑耐藥。眾多的發(fā)現(xiàn)提示，ErbB2的表達(dá)很可能與腫瘤的發(fā)生以及耐藥性相關(guān)。【關(guān)鍵詞】ErbB2；腫瘤；耐藥性Abstract：Mostfailtreatmenttowardstumorareduetotumormulti-drugresistance.Therefore,nowadaysresearchers

2、arefocusonhowtopreventtumorcellfromdrugresistancesoastoimprovemedicineeffect.SeveralresultsindicatedthatoverexpressionoferbBreceptorfamilyandErbB2/neugenewereexhibitedintumortissuebutnothealthytissue.Tosumup,numerousdiscoveriessuggestusthattheexpressionofErbB2maybecorrelatedwithtumorgenesisandmul

3、tidrugresistance.Keywords：ErbB2;tumor;drugresistance10自從化療藥物應(yīng)用于臨床以來(lái)，雖對(duì)少數(shù)惡性腫瘤的治療取得了成功，但在大多數(shù)惡性腫瘤中收效卻不大，失敗的一個(gè)重要原因就是腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。當(dāng)癌細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥的同時(shí),對(duì)其他結(jié)構(gòu)和機(jī)制不同的藥物也產(chǎn)生了耐藥性,稱為多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì),90%以上腫瘤患者的死亡,在不同程度上受到耐藥影響。因此如何克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性,提高抗癌藥療效,進(jìn)而提高腫瘤病人的生存率,已成為腫瘤治療,中急待解決的重要課題?？朔伟┠退幍牟呗杂?/p>

4、：①尋找能逆轉(zhuǎn)MDR的藥物。②選擇無(wú)交叉的聯(lián)合化療方案。③體外藥敏實(shí)驗(yàn)。④基因治療。近年來(lái)，隨著對(duì)分子生物學(xué)和基因工組學(xué)的深入研究，越來(lái)越多的治療方案傾向于基因水平治療。1985年，DrebinJA等發(fā)現(xiàn)下調(diào)過(guò)表達(dá)的癌蛋白能夠使惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞［1］，這種蛋白在當(dāng)時(shí)還不為人知，即ErbB2蛋白。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在人類腫瘤，尤其是乳腺癌、卵巢癌和胃癌中［2～4］，這種蛋白的過(guò)表達(dá)能夠受到外界抑制，這為治療癌癥帶來(lái)了新的希望。1erbB受體家族及ErbB2/neu基因erbB受體家族包括erbB1,ErbB2,erbB3和erbB410（HER2,HER3和HER4）。ErbB2又

5、名ErbB2/neu，是EGFR家族成員之一，ErbB2蛋白與EGFR一樣均為跨膜的酪氨酸激酶受體，含有三個(gè)功能域：一個(gè)細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)（1～653殘基），一個(gè)親脂性的跨膜部分（654-675殘基）與一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域（676～1255殘基）［5］。ErbB2通過(guò)與EGFR家族中其它三位成員構(gòu)成異源二聚體，而發(fā)揮生物學(xué)作用，尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體。ErbB2/neu基因又稱ErbB2或ErbB2基因，是1985年確認(rèn)的v-ErbB2相關(guān)的原癌基因，定位于人第17對(duì)染色體長(zhǎng)臂21位（17q21），mRNA約4.8Kb，編碼一個(gè)由1255個(gè)氨基酸殘基組成、分子量為185

6、KD的跨膜糖蛋白，其產(chǎn)物命名為P185HER2，通常簡(jiǎn)稱為p185蛋白、HER2蛋白或受體。ErbB2/neu基因最初是在乙基亞硝脲引起的大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤株中發(fā)現(xiàn)的，ErbB2/neu原癌基因在正常情況下不會(huì)引起腫瘤，相反地，還具有重要生理功能，它與其他表皮生長(zhǎng)因子受體一起，通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，在細(xì)胞進(jìn)行生命活動(dòng)中必不可少。后來(lái)許多學(xué)者研究證實(shí)該基因與乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、泌尿系腫瘤等多種惡性腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。10ErbB2通常只在胎兒時(shí)期表達(dá)，成年以后只在極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)。然而在多種人類腫瘤中卻過(guò)度表達(dá)，如乳腺癌（25％～30%）、卵巢癌（2

7、5％～32%、肺癌（30％～35%）、原發(fā)性腎細(xì)胞癌（30％～40%）等。過(guò)度表達(dá)的原因主要是ErbB2基因擴(kuò)增（95%）或轉(zhuǎn)錄增多（5%）。1989年，Slamon等［6］首先報(bào)道了ErbB2擴(kuò)增和乳腺癌臨床預(yù)后不良的顯著關(guān)系，其顯著性高于雌激素、孕激素等指標(biāo)，并在以后的研究中得到大量證實(shí)［7,8,10］。隨后，ErbB2表達(dá)水平和乳腺癌治療效果間的關(guān)系得到廣泛研究，人們發(fā)現(xiàn)ErbB2高表達(dá)乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬（tamoxifen