宮頸癌的早期診斷和預(yù)防

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1、宮頸癌的早期診斷和預(yù)防【摘要】改善惡性腫瘤預(yù)后最有效的方法就是早期診斷。近年來在傳統(tǒng)宮頸細(xì)胞篩查的基礎(chǔ)上，液基薄層制片、計(jì)算機(jī)輔助閱片和病因?qū)W（人類乳頭瘤病毒高危型）檢測(cè)等新技術(shù)逐步發(fā)展和完善，大大降低了篩查的假陰性率。使世界范圍內(nèi)宮頸癌的發(fā)病率和病死率顯著降低。臨床上已經(jīng)被推薦作為宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的常規(guī)輔助手段，積極推行。部分常見HPV高危亞型的預(yù)防性疫苗的應(yīng)用也為預(yù)防宮頸癌的發(fā)生提供新的思路。【關(guān)鍵詞】人類乳頭瘤病毒；宮頸癌；聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；液基薄層制片宮頸癌曾經(jīng)是美國女性惡性腫瘤中最常見的，而目前宮頸癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)分別降至美國女性惡性腫瘤的第11位和第13位［1］。這種成功主要

2、歸功于在過去的50年宮頸巴氏涂片（Papsmear）篩查措施的出現(xiàn)和推廣，使早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變、早期干預(yù)治療成為可能［2］。2005年美國新發(fā)宮頸癌共10800例，但根據(jù)50年前發(fā)病率計(jì)算，若缺少有效的Papsmear篩查，宮頸癌年新發(fā)病例約為50000例，即由于Papsmear篩查的廣泛施行，宮頸癌的發(fā)病率相比50年前降低了80％［1］。但與此同時(shí)，在一些不做常規(guī)宮頸篩查的國家，宮頸癌仍排在女性惡性腫瘤的第1位或第2位［3］。這也從另一方面證實(shí)了宮頸涂片篩查在早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防宮頸癌中的重要作用。15雖然宮頸涂片篩查在早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防宮頸癌中發(fā)揮了巨大的作用，但傳統(tǒng)篩查方法的敏感性只有50%

3、~60%［4］，即接近一半癌宮頸涂片篩查結(jié)果正常者可能被漏診，而發(fā)展為宮頸癌。隨著對(duì)宮頸涂片篩查的必要性得到了大多數(shù)健康人的認(rèn)可，對(duì)傳統(tǒng)篩查技術(shù)的局限性也受到重視，一些新的檢測(cè)或篩查技術(shù)不斷用于臨床，其中包括作為宮頸癌必要條件宮頸癌高危人類乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）的分子檢測(cè)和傳統(tǒng)宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查在取材、制片和閱片等方面的改進(jìn)，均有效地提高了宮頸癌篩查的敏感性和特意性，利于早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌。1宮頸癌與人乳頭狀瘤病毒根據(jù)最新的ACS［5］和ACOG的宮頸癌防治指南，肯定了對(duì)于有性生活，30歲以上的健康女性，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN152/3）和宮頸癌患者

4、在初級(jí)篩查，治療和治療后隨訪過程中檢測(cè)高危HPV的必要性。數(shù)據(jù)顯示該檢測(cè)有很高的敏感性和長期預(yù)測(cè)值，而且結(jié)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查也具有良好的臨床相關(guān)性。有多項(xiàng)研究顯示在CIN3或?qū)m頸癌人群中傳統(tǒng)的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的敏感性比高危HPV檢測(cè)低25％~40％，而改進(jìn)為液基薄層制片技術(shù)的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的敏感性也較高危HPV低10%~25％［6］。另超過30歲的受檢者如果兩項(xiàng)檢測(cè)均為陰性，則建議篩查間隔可以延長到3年，而期間發(fā)生宮頸癌的可能性不顯著升高［5］。而如果只進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，3年間隔相比1年檢查間隔，新發(fā)宮頸癌的危險(xiǎn)會(huì)升高兩倍。高危HPV的持續(xù)感染作為宮頸癌的必要因素，已經(jīng)被廣泛接受，其與宮頸癌

5、發(fā)生的相關(guān)程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于吸煙與肺癌發(fā)生的相關(guān)性。Munoz等［7］對(duì)1918名病理學(xué)證實(shí)的宮頸鱗癌和1928名對(duì)照健康女性，使用MY09/11和GP5+/6+兩種PCR方法檢測(cè)宮頸標(biāo)本中的HPV，并分型。結(jié)果表明，GP5+/6+方法得到的宮頸癌和高危HPV暴露的比值比（pooledoddsratio）為158.2（95％Cl：113.4~220.6）。而且將HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，66，68，70歸為高危HPV組，將HPV6,11,34，42，43，44，74歸為可能致癌組［8］。2人乳頭狀瘤病毒的檢測(cè)2.1PCR技術(shù)有報(bào)道稱：使用實(shí)時(shí)PCR和

6、RT-PCR等擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)HPVDNA，雖然設(shè)計(jì)出能夠識(shí)別HPV的癌基因E7產(chǎn)物的逆轉(zhuǎn)錄PCR，可以檢測(cè)出與癌癥發(fā)生關(guān)系更為密切的HPV感染，臨床意義增強(qiáng)［9］，但敏感度仍不如普通PCR法。使用多重實(shí)時(shí)PCR對(duì)HPV分型，存在技術(shù)上的困難，而使用廣譜引物混合物由于退火溫度不一致和定量分析等方面都難以標(biāo)準(zhǔn)化。所以普通PCR技術(shù)還是最實(shí)用的模板擴(kuò)增類的HPV15DNA檢測(cè)方法。HPV亞型眾多，臨床檢測(cè)中使用單獨(dú)的型特異性引物分別擴(kuò)增顯然是不現(xiàn)實(shí)的。因此“共同”引物混合物被廣泛應(yīng)用。因L1區(qū)為不同亞型HPV之間基因序列最保守的區(qū)域，所以大多數(shù)共同引物均在此區(qū)域內(nèi)設(shè)計(jì)。如MY09/11［10］，G

7、P5+/6+［11］和SPF10［12］，總共能夠檢測(cè)大約40種HPV亞型，最高敏感度為10~100個(gè)DNA拷貝/PCR反應(yīng)。而且均在基礎(chǔ)和臨床前水平上進(jìn)行了大樣本的檢測(cè)，重復(fù)性好。新的研究顯示宮頸上皮細(xì)胞感染HPV16后，其中44％的細(xì)胞核中存在游離的HPV核酸，44％為整合性感染，其余11％為兩種形式的HPV核酸并存［13］。整合后，HPV基因中大部分丟失，包括E1、E2、L1和L2區(qū)，針對(duì)高危HPV感染后被整合進(jìn)入