sirt1基因調控與胰島素抵抗的關系研究進展

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1、SIRT1基因調控與胰島素抵抗的關系研究進展【關鍵詞】胰島素抵抗；2型糖尿?。籗IRT1；信號傳導　　胰島素抵抗（IR）和持續(xù)高胰島素血癥成為2型糖尿病(T2DM)的顯著標志，糖類和脂類代謝途徑的異常調節(jié)將改變細胞內環(huán)境和系統(tǒng)代謝水平，使細胞對激素和營養(yǎng)信號的依賴性加強。慢性炎癥和慢性氧化應激導致的自由基產物額外增加了這些疾病的復雜病理過程?！　∪ヒ阴；福⊿IRT1）參與糖代謝和胰島素分泌過程，SIRT1基因沉默或蛋白抑制導致SIRT1下調可以誘導IR，增加SIRT1的表達尤其是在IR的情況下，可以促進胰島素的敏感性，白藜蘆醇（2.5mg

2、/kg/d）作為SIRT1的激活劑可以在體外條件下增強胰島素敏感性和在整體條件下減少喂飼高脂肪引起的IR，尋找SIRT1改善IR的路徑是解決IR和T2DM的關鍵〔1〕，肝臟SIRT1基因敲除或應用SIRT1的抑制劑破壞SIRT1活性，增加環(huán)腺苷酸反應元件結合蛋白（CREB）活性調節(jié)轉導子（TORC）2活性，葡萄糖輸出增加，而暴露在SIRT1促進劑時，則可以減少葡萄糖輸出〔2〕。　　最近的假設提出，增加細胞間的脂質水平和降低脂肪酸在組織如肝臟和骨骼肌細胞的線粒體呼吸鏈β氧化可能誘導IR和T2DM,這個代謝缺陷可以導致非酒精性脂肪肝疾病。當前胃

3、蛋白酶原C（PGC）111α/SIRT1在脂質和葡萄糖代謝的雙重效果比較，難以預測兩者在糖尿病中的藥理活性究竟如何，在正常胰島素敏感狀態(tài)，激素能夠有效抑制PGC1α葡萄糖異生基因的活性，導致小鼠應用白藜蘆醇增加胰島素的敏感性和保持小鼠體內正常血糖水平相一致，可以使小鼠在幾種組織中線粒體功能供應以及與增長壽命相關基因的其他代謝發(fā)生改變〔3〕?！　≡赟IRT1基因敲除和能量限制時，SIRT1轉基因后也可以直接增高胰島素的敏感性〔4〕,在下丘腦，SIRT1與PGC1α可能與控制飲食有著直接關系,但目前機理尚不可知。在β細胞系通過siRNA作

4、用減少SIRT1的表達，提高了解耦聯(lián)蛋白（UCP）2水平使胰島素分泌水平下降。葡萄糖刺激后，UCP2上調與細胞無法增加ATP水平有關。通過減少SIRT1，細胞內UCP2的敲除恢復了胰島素分泌的能力，表明UCP2導致受葡萄糖刺激的胰島素分泌的缺陷,SIRT1基因敲除鼠呈現(xiàn)構成性高UCP2表達,結果表明，SIRT1在β細胞調節(jié)UCP2來影響胰島素分泌是一個重要的信號傳導途徑〔5〕，缺少SIRT1的β細胞不對葡萄糖的波動產生反應，在其他組織的氧化應激狀態(tài)下釋放胰島素，保護了SIRT1對PGC1α的有效作用。　　SIRT1在棕色脂肪細胞中通過增加

5、非耦聯(lián)呼吸作用為治療代謝性疾病提供了可行性，棕色脂肪產熱活性靶向性治療的可行性將是一個新的轉折〔6〕，因此，鑒別其他基因和PGC1α11/SIRT1復合物的上游和下游信號，可提供關于這些疾病的全新的觀點〔7〕。白藜蘆醇作為SIRT1的激活劑，在低等生物和小鼠高脂肪飲食的能量限制模擬抗衰老的作用中具有改善IR的作用，增加線粒體的含量和延長生命。但一些效果比白藜蘆醇作用要強1000倍但化學結構可能完全不相關的小分子物質得到鑒別，這些化合物能夠與SIRT1的底物復合物變構區(qū)域的催化結構域的氨基酸殘基結合，并且對于乙?；牡孜锞哂休^低米氏常數，這

6、些化合物可以改善胰島素的敏感性，降低血中的葡萄糖和增加線粒體含量。用大鼠高胰島素血癥的血箝實驗研究顯示，SIRT1的激活劑能夠改善全身血糖的內環(huán)境平衡和脂肪組織、骨骼肌和肝臟中胰島素敏感性,因此，SIRT1的激活作用可能成為全新的有關衰老和IR方面疾病的治療途徑〔8，9〕?！　ta等發(fā)現(xiàn)新型磷酸二酯酶3（PDE3）抑制劑西洛他唑（Cilostazol）可以通過cAMP/蛋白激酶A（PKA）和胰島素原（PI）3K/蘇氨酸激酶（Akt）依賴途徑誘導eNOS的1177位絲氨酸殘基磷酸化從而激活eNOS，導致NO(nitricoxide)產生增加

7、。NO可以增強SIRT1mRNA和蛋白的表達，然而這種分子機制仍然還不清楚，且SIRT1依次可以通過在鈣調蛋白殘基上496和506位氨基酸的去乙?；せ頴NOS酶導致NO的產生。NO能夠在白色脂肪組織中激活SIRT1促進子，進行能量限制和食物營養(yǎng)，從而延長生命,誘導eNOS表達增加，依次包括線粒體的生成和SIRT1的表達〔10〕；而且在SIRT111乙?；负图せ頴NOS酶的兩個信號傳導途徑中，存在著一種正反饋的分子機制，在內皮細胞功能異常情況下，NO受到限制時，通過小分子激活SIRT1可以幫助eNOS活性的重新建立〔11〕。高濃度胰島素長

8、期刺激細胞可以導致PI3K/Akt/eNOS軸的反應性下調，在持續(xù)的高胰島素血癥引起的胰島素信號的損傷潛在地決定了IR狀態(tài)〔12〕，胰島素利用率降低也預示著IR的出現(xiàn)，IR可以使