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1、HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷與治療【關(guān)鍵詞】,乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（HBV）感染嚴(yán)重威脅著人類的健康。全球60億人口中，約20億人曾受到HBV感染，其中25%~40%最終將死于HBV感染引起的肝硬化或肝癌。HBeAg是乙肝病毒復(fù)制的指標(biāo)，其陽性提示乙肝病毒復(fù)制活躍，病毒載量高。當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)為陰性或同時(shí)伴有抗-HBe轉(zhuǎn)陽時(shí)，往往伴有病毒載量的下降和肝功能的好轉(zhuǎn)。但也有一些患者在出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰后仍保持病毒的活躍復(fù)制，病毒的載量和肝臟的炎癥活動度也很高，這類患者稱為HBeAg陰性慢性乙型肝炎（ｅ-ＣＨＢ）。近年來，由
2、于HBV疫苗免疫、各種抗病毒藥物的應(yīng)用等原因，導(dǎo)致HBV變異株出現(xiàn)、ｅ-ＣＨＢ發(fā)病率逐漸上升。ｅ-ＣＨＢ的治療較為困難,停藥后易復(fù)發(fā),遠(yuǎn)期療效較差，因此引起了越來越多臨床醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。筆者現(xiàn)就其診斷和治療初步探討如下。1診斷1.1診斷患者年齡常大于HBeAg陽性乙肝患者，平均40歲左右，以男性患者為主。肝組織學(xué)損害往往較重，其中約1/3的患者已經(jīng)發(fā)展到肝硬化。ｅ-ＣＨＢ的診斷為：（1）HBsAg陽性>6個(gè)月，HBeAg陰性≥6個(gè)月；（2）HBV6DNA>105拷貝/ml；（3）有肝細(xì)胞損害的表現(xiàn)，ALT持續(xù)或
3、反復(fù)升高；（4）肝組織學(xué)檢查有與乙肝相關(guān)的中、重度炎癥壞死；（5）排除合并其他肝炎病毒感染、嗜酒、使用肝毒性藥物、自身免疫性肝病或代謝性肝病等。1.2鑒別診斷ｅ-ＣＨＢ應(yīng)當(dāng)與HBsAg非活動性攜帶狀態(tài)相鑒別。HBsAg非活動性攜帶狀態(tài)是指HBsAg陽性，HBeAg陰性，可有抗-HBe陽性，HBVDNA<105拷貝/ml，肝功能檢查長期正常，肝臟組織學(xué)檢查正?；騼H有輕度炎癥改變和纖維化，預(yù)后好。HBsAg非活動性攜帶狀態(tài)的患者與ｅ-ＣＨＢ的鑒別要點(diǎn)在于，通過長期隨訪，前者HBVDNA保持低水平或陰性，肝功能檢查長期正常，
4、肝活檢對于二者有重要的鑒別意義。但這兩種情況在某些條件下也可以互相轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)了慢性乙肝臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性。2治療在慢性乙肝的抗病毒治療過程中，一般以HBVDNA轉(zhuǎn)陰或下降、HBeAg轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常作為治療的終點(diǎn)指標(biāo)，達(dá)到該指標(biāo)后，出現(xiàn)肝臟失代償和發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)將大大減小,生存率也提高了。但ｅ-ＣＨＢ的觀察指標(biāo)只有HBVDNA和ALT,ｅ-ＣＨＢ的治療目標(biāo)可定為ALT持續(xù)正常和HBV6DNA的低水平。ｅ-ＣＨＢ的治療，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等。病毒水平與ｅ-ＣＨＢ的進(jìn)展和遠(yuǎn)期預(yù)后有直接相關(guān),因此,抑制HBV復(fù)制或清除HB
5、V感染是治療的關(guān)鍵。ｅ-ＣＨＢ病情重，進(jìn)展快，治療應(yīng)積極，治療ｅ-ＣＨＢ主要用干擾素、拉米夫定和阿德福韋。這些藥物都有一定療效，但停藥后有較高的復(fù)發(fā)率，因此療程應(yīng)相對較長。對于療效的評價(jià),一般從病毒學(xué)和生化學(xué)兩方面來進(jìn)行,根據(jù)評價(jià)的時(shí)間,通常還分為“療程中”和“停藥后”。由于在ｅ-ＣＨＢ的治療過程中以及停藥后的一段時(shí)間內(nèi)患者體內(nèi)都在不斷進(jìn)行著生化和病毒學(xué)的變化,因而評價(jià)藥效的最佳時(shí)機(jī)是在停藥12個(gè)月之后。2.1α干擾素α干擾素治療ｅ-ＣＨＢ的近期療效一般在60%~70%左右，持續(xù)應(yīng)答率約10%~30%。干擾素的療效與療程相關(guān)
6、，延長療程可以提高應(yīng)答率，降低復(fù)發(fā)率。應(yīng)用方法一般為：500萬IU/次、皮下注射，3次/周，療程16~24周；或500萬IU/次、皮下注射，3次/周，療程12~24個(gè)月。在療程為16~24周時(shí)，復(fù)發(fā)率為50%~89%，>90%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，經(jīng)2~4年的長期隨訪，持續(xù)應(yīng)答率為10%~15%。在療程為24個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)率僅25%~35%。此外有較多文獻(xiàn)表明，干擾素治療可減少肝硬化的發(fā)生或減少肝硬化合并癥的發(fā)生，還可降低肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生率。有報(bào)道顯示，干擾素治療應(yīng)答者中的HCC發(fā)生率為2.9%；而復(fù)發(fā)和無應(yīng)答者，
7、HCC發(fā)生率高達(dá)8.7%。干擾素的優(yōu)點(diǎn)是療程相對固定，療效相對持久，耐藥變異較少。其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。2.2拉米夫定6拉米夫定為核苷（酸）類藥物，20世紀(jì)90年代后期出現(xiàn)的一種治療慢性ＨＢＶ感染的新藥。拉米夫定可以快速抑制HBVDNA的復(fù)制，且服用方便，無明顯毒副作用，對ｅ-ＣＨＢ有較好的近期療效。有學(xué)者報(bào)道，656例ｅ-ＣＨＢ和肝硬化患者，平均用拉米夫定治療23.5個(gè)月。93.9%的患者出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答。對于那些有干擾素治療反指征或易產(chǎn)生干擾素不良反應(yīng)的患者,拉米夫定是一種較好的治療選
8、擇。用拉米夫定治療ｅ-ＣＨＢ，劑量為100mg，每日1次，至少口服治療2年。整個(gè)療程中有70%~90%出現(xiàn)血清生化學(xué)和病毒學(xué)改善（這種改善可發(fā)生于用藥起始階段,用藥過程中或停藥時(shí)）,其中,60%的病例上述改變發(fā)生于停藥時(shí)。但是,本藥停藥后易復(fù)發(fā),大部分患者在停藥1年后可見血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)
