rna干擾和表觀遺傳

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1、表觀遺傳現(xiàn)象包括DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾等。與經(jīng)典遺傳學(xué)以研究基因序列影響生物學(xué)功能為核心相比，表觀遺傳學(xué)主要研究這些“表觀遺傳現(xiàn)象”的建立和維持的機(jī)制。表觀遺傳學(xué)補(bǔ)充了“中心法則”忽略的兩個(gè)問題，即哪些因素決定了基因的正常轉(zhuǎn)錄和翻譯以及核酸并不是存儲(chǔ)遺傳信息的唯一載體。決定表觀遺傳學(xué)過程的主要因素為DNA修飾、組蛋白修飾以及非編碼RNA調(diào)控，這三個(gè)因素的相互關(guān)系以及它們?nèi)绾喂餐瑏碚{(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)還有待進(jìn)一步的研究。在生命的歷史中短鏈RNA可能充當(dāng)著保護(hù)基因組穩(wěn)定性的角色，且RNA對(duì)DNA甲基化和組蛋白修飾有指導(dǎo)作用，表明RNA

2、可能和表觀遺傳改變的根本誘因相關(guān)，但真正的誘因目前還不清楚。對(duì)表觀遺傳中各種因子的突變導(dǎo)致的疾病的研究將有助我們了解表觀遺傳機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)疾病的治療和新藥的研制。?肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型,??也是惡性程度最高的腫瘤之一.??目前人們對(duì)肝癌的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚.??研究表明,??由遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活而引起細(xì)胞惡性改變是腫瘤發(fā)生的核心生物學(xué)過程.??過去人們普遍認(rèn)為遺傳學(xué)上的基因突變是腫瘤發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件,??尤其是抑癌基因的體細(xì)胞突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系.??但是,??近年來隨著對(duì)

3、腫瘤認(rèn)識(shí)的深入,??人們發(fā)現(xiàn)DNA??序列以外的調(diào)控機(jī)制(即表觀遺傳學(xué))異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中也起到非常重要的作用.??表觀遺傳學(xué)機(jī)制包括：DNA甲基化修飾,??組蛋白修飾,??非編碼RNAs(包括microRNA),??染色質(zhì)重塑等.??其中,DNA甲基化和??microRNA??與肝癌發(fā)生的關(guān)系是得到最為深入研究的表觀遺傳學(xué)機(jī)制.??本文將結(jié)合本課題組的研究重點(diǎn),??綜述DNA甲基化和microRNA在肝癌研究中的進(jìn)展.?表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其它可遺傳

4、物質(zhì)發(fā)生的改變，即基因型未發(fā)生變化而表型卻發(fā)生了改變，且這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。表觀遺傳改變從以下3個(gè)層面上調(diào)控基因的表達(dá)，DNA修飾：DNA共價(jià)結(jié)合一個(gè)修飾基團(tuán)，使具有相同序列的等位基因處于不同的修飾狀態(tài)；蛋白修飾：通過對(duì)特殊蛋白修飾或改變蛋白的構(gòu)象實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控；非編碼RNA的調(diào)控：RNA可通過某些機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控以及對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，如RNA干擾(RNAinterference,RNAi)。表觀遺傳學(xué)研究包括染色質(zhì)重塑、DNA甲基化、X染色體失活，非編碼RNA調(diào)控4個(gè)方面，任何一方面的異常都將影響染

5、色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)，導(dǎo)致復(fù)雜綜合征、多因素疾病以及癌癥。和DNA的改變所不同的是，許多表觀遺傳的改變是可逆的，這就為疾病的治療提供了樂觀的前景。本文對(duì)表觀遺傳四個(gè)方面的研究進(jìn)展以及表觀遺傳疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析和總結(jié)。非編碼RNA在表觀遺傳學(xué)中的作用??功能性非編碼RNA在基因表達(dá)中發(fā)揮重要的作用，按照它們的大小可分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長(zhǎng)鏈非編碼RNA在基因簇以至于整個(gè)染色體水平發(fā)揮順式調(diào)節(jié)作用。在果蠅中調(diào)節(jié)“劑量補(bǔ)償”的是roXRNA，該RNA還具有反式調(diào)節(jié)的作用，它和其它的蛋白共同構(gòu)成MSL復(fù)合物，在雄性果蠅中調(diào)節(jié)X

6、染色體活性。在哺乳動(dòng)物中XistRNA調(diào)節(jié)X染色體的失活，其具有特殊的模體可和一些蛋白共同作用實(shí)現(xiàn)X染色體的失活。TsixRNA是XistRNA的反義RNA，對(duì)Tsix起負(fù)調(diào)節(jié)作用，在X染色體隨機(jī)失活中決定究竟哪條鏈?zhǔn)Щ?。airRNA調(diào)節(jié)一個(gè)基因簇的表達(dá)，該基因簇含有3個(gè)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)的基因[38]。長(zhǎng)鏈RNA常在基因組中建立單等位基因表達(dá)模式，在核糖核蛋白復(fù)合物中充當(dāng)催化中心，對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變發(fā)揮著重要的作用。??短鏈RNA在基因組水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，其可介導(dǎo)mRNA的降解，誘導(dǎo)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，決定著細(xì)胞的分化命運(yùn)，還對(duì)外源的核酸序列

7、有降解作用以保護(hù)本身的基因組。常見的短鏈RNA為小干涉RNA(shortinterferingRNA,siRNA)和微小RNA(microRNA,miRNA)，前者是RNA干擾的主要執(zhí)行者，后者也參與RNA干擾但有自己獨(dú)立的作用機(jī)制。