奧拉西坦研究及臨床應(yīng)用

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1、奧拉西坦研究及臨床應(yīng)用郭瑞臣山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所濟南250012奧拉西坦（Oxiracetam）化學(xué)名為：2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一種新的環(huán)狀GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，為意大利ISFS.P.A公司開發(fā)，1987年12月在意大利首次上市，商品名為Neupan，有口服劑型和注射劑型。國內(nèi)于1997年2月批準(zhǔn)石家莊制藥集團歐意藥業(yè)的膠囊劑上市（商品名歐來寧），隨后該公司又開發(fā)出其注射劑。一藥理作用1.作用機制奧拉西坦是作用于中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿能益智藥，可透過血腦屏障，刺激特異性中

2、樞神經(jīng)通路；可改善思維、記憶力和學(xué)習(xí)成績，減少休克所致的記憶力損傷；拮抗原發(fā)性高血壓腦血管損傷大鼠學(xué)習(xí)能力的降低，提高大鼠皮質(zhì)和海馬部分乙酰膽堿的運轉(zhuǎn)，增加對膽堿攝取的親和力；可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，選擇性地激活大腦皮層功能，改善大腦新陳代謝；可促進缺氧后EEG恢復(fù)，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量儲存，提高ATP轉(zhuǎn)化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。2.藥理學(xué)研究100、300或1000mg/kg灌胃給藥幾乎不影響大鼠的一般行動、自發(fā)運動、運動協(xié)調(diào)性、電擊刺激導(dǎo)致的痙攣，對兔子活體回腸運動、大鼠膽汁分泌及胃腸粘

3、膜無明顯影響。100、300或1000mg/kg，靜脈注射給藥不影響烏拉坦麻醉兔的呼吸、血壓、心率及心電圖。奧拉西坦毒性較低。急性毒性試驗表明，灌胃給藥LD50大于10g/kg，靜脈給藥LD50大于2g/kg。亞急性毒性試驗表明，大鼠和狗灌胃給藥連續(xù)4周每日50、500、3000mg/kg無死亡，13周每日3000mg/kg組大鼠興奮性增加和有腹瀉發(fā)生；狗連續(xù)靜脈注射13周每日25、300、1000mg/kg對體重和飲食無影響，大鼠連續(xù)腹腔注射13周，每日1000mg/kg組輕微增加肌氨酸酐、膽紅素和γ-球蛋白，可增加類脂類和高

4、密度膽固醇。長期毒性試驗顯示，大鼠灌胃給藥連續(xù)1年每日120、600和3000mg/kg，出現(xiàn)軟便和飲水量增加。中高劑量組在給藥開始時出現(xiàn)一過性飲食減少，高劑量組出現(xiàn)尿pH值降低、尿量增加、盲腸、肝、腎重量增加等，上述變化停藥后即恢復(fù)正常。奧拉西坦無致突變作用。Ames試驗顯示，奧拉西坦不增加沙門氏菌自發(fā)回復(fù)突變，即不引起基因突變；rec試驗顯示，奧拉西坦不引起枯草桿菌重組缺陷性突變反應(yīng)，即不破壞DNA。二藥動學(xué)研究奧拉西坦口服吸收迅速，并分布于全身體液，可透過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率極低[7]。於東輝等國產(chǎn)奧拉西坦膠囊的人體耐

5、受性及藥動學(xué)試驗。耐受性試驗設(shè)置200、400、800、1200、1600和2000mg劑量組，記錄受試者服藥前、后生命體征、神經(jīng)系統(tǒng)功能和實驗室檢查等指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)。采用t檢驗對服藥前后指標(biāo)進行比較，800、1200、1600、2000mg各組血甘油三酯有所下降，其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。受試者未見頭痛、眩暈、不自主運動及消化道不良反應(yīng)，提示，人體對奧拉西坦能較好的耐受性。奧拉西坦膠囊藥代動力學(xué)試驗，10名健康青年志愿者空腹一次口服2000mg，其中4名擬合一室模型，6名擬合二室模型。其藥動學(xué)參數(shù)如表1所示。表1健康志

6、愿者奧拉西坦膠囊口服給藥藥動學(xué)參數(shù)參數(shù)一室二室Tmax(h)0.98±0.550.89±0.21t1/2(h)3.34±1.595.74±1.41Cmax(μg·ml-1)48.34±18.35055.96±35.73V(L)36.18±28.7327.45±21.16同時進行的健康中青年和老年受試者的尿液藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，藥后48h約有33.8%~44.9%以原形經(jīng)腎臟從尿中排出體外，老年受試者的排泄速率常數(shù)略低于中青年組，消除半衰期比中青組稍長，但無統(tǒng)計學(xué)差異[6]。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院對注射用奧拉西坦（石藥集團歐意藥業(yè)生

7、產(chǎn)）健康志愿者不同劑量（2000mg、6000mg）單次及多次給藥（每日一次，連續(xù)7日）的藥代動力學(xué)研究[5]。相同劑量靜脈注射給藥奧拉西坦峰濃度較口服給藥有明顯提高，達(dá)峰時則縮短。6000mg組半衰期有所延長，但統(tǒng)計學(xué)處理兩組間無顯著性差異。AUC及Cmax與劑量存在一定的相關(guān)性。多次給藥奧拉西坦體內(nèi)無蓄積。藥代動力學(xué)參數(shù)如表2所示，單次及多次給藥血藥濃度時間曲線如圖1、2。表2注射用奧拉西坦健康志愿者不同劑量單次及多次給藥藥動學(xué)參數(shù)劑量2000mg6000mg單劑多劑單劑多劑Tmax(h)0.50±0.160.49±0.08

8、0.48±0.160.43±0.09t1/2(h)3.84±0.644.14±0.824.73±2.204.83±1.31AUC0-24(μg·ml-1·h)256.26±16.84259.36±25.43648.97±117.76604.63±124.08AU