炎性介質(zhì)與骨關(guān)節(jié)炎

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1、炎性介質(zhì)與骨關(guān)節(jié)炎在創(chuàng)傷和骨關(guān)節(jié)炎等疾病所致關(guān)節(jié)軟骨破壞的病理過程中，有多種炎性介質(zhì)參與軟骨基質(zhì)降解，如白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、氧自由基、一氧化氮(NO)等，多種炎性介質(zhì)的持續(xù)存在可能破壞其余正常軟骨，甚至引起新的缺損。另一類參與免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子為白三烯類、前列腺素類(PGE2、PGI2)和組織胺等,它們主要參與炎癥早期過程。一、前炎性細(xì)胞因子近年來腫瘤壞死因子α(ＴＮＦα)已被公認(rèn)為一種參與免疫及炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子,與白細(xì)胞介素1(ＩＬ-1)、白細(xì)胞介素6(ＩＬ-6)及白細(xì)胞介素8(ＩＬ-8)一起被認(rèn)為

2、是前炎性細(xì)胞因子，它們主要調(diào)節(jié)炎癥中多種相關(guān)細(xì)胞的相互反應(yīng)并參與損傷后的修復(fù)過程。這些細(xì)胞因子并非獨(dú)立行使功能,它們有相互重疊的生物學(xué)活性,而且彼此間形成信號網(wǎng)絡(luò)[30]。1.1腫瘤壞死因子α實(shí)驗(yàn)性O(shè)A的早期,TNF-α是滑液中最先出現(xiàn)的細(xì)胞因子,并與關(guān)節(jié)軟骨的降解相關(guān)[2]。TNF-α可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌PGE2和多種膠原酶，對軟骨細(xì)胞及基質(zhì)有損傷作用。TNF-α既協(xié)同IL-1的作用,又可激活I(lǐng)L-6基因、誘導(dǎo)IL-6的生成,在OA的發(fā)生、發(fā)展中有可能起著決定性作用[4]。一般認(rèn)為TNF-α可來源于由單核細(xì)胞等浸潤的炎性滑膜組織及變性軟骨細(xì)胞。然而,本研究

3、發(fā)現(xiàn),除變性的軟骨細(xì)胞等因素外,晚期OA與其滑液中TNF-α含量增加相關(guān)的滑膜組織并非表現(xiàn)為明顯的炎性病變,而以A、B型滑膜細(xì)胞功能異?；钴S為主。因此可以認(rèn)為，滑液中TNF-α的異常升高主要?dú)w因于滑膜A、B型細(xì)胞的功能異常。腫瘤壞死因子（TNF）主要由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，以往對TNF的研究多側(cè)重于在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的致病作用。近年來的研究表明，實(shí)驗(yàn)性O(shè)A早期，關(guān)節(jié)滑液中幾乎全部可檢測出TNF-α活性物質(zhì)，且患側(cè)滑液中的TNF-α的含量較健側(cè)高1.5-3.5倍[2]。骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中含有高水平的TNF-α，并與其滑膜組織的纖維化程度相關(guān)[1]。由于ＴＮＦ-α既協(xié)同ＩＬ

4、-1的作用,又可激活ＩＬ-6基因、誘導(dǎo)ＩＬ-6生成,在骨關(guān)節(jié)炎(ＯＡ)的發(fā)生、發(fā)展中有可能起著決定性的作用[4]。何耀華[35]證實(shí)，TNF-α誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞分泌IL-1β,在OA的發(fā)病中與IL-1β起著協(xié)同作用?；蛟SＴＮＦ-α通過誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞的增殖與變性,導(dǎo)致滑膜組織纖維化、改變關(guān)節(jié)的力學(xué)特征及軟骨細(xì)胞的生活微環(huán)境,而作為參與ＯＡ關(guān)節(jié)軟骨退變的途徑之一。鄧廉夫等[5]認(rèn)為，ＴＮＦ-α以促滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞增殖作用為主，并因其增強(qiáng)滑膜細(xì)胞ＲＮＡ的表達(dá)功能,而可能成為滑膜組織纖維性變及滑液中細(xì)胞因子水平異常升高的誘導(dǎo)因素之一,從而改變關(guān)節(jié)軟骨的生活微環(huán)境、促進(jìn)

5、ＯＡ的發(fā)生、發(fā)展。鄧廉夫等[3]的研究結(jié)果表明，晚期OA滑液中含有高水平的TNF-α，OA、慢性關(guān)節(jié)內(nèi)創(chuàng)傷患者血清中亦含有高水平的TNF-α，而急性關(guān)節(jié)內(nèi)創(chuàng)傷患者僅滑液中含高水平的TNF-α。提示關(guān)節(jié)滑液中TNF-α的來源，除因年齡增長可能存在的體循環(huán)單核/巨噬細(xì)胞對脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）反應(yīng)性異常和對TNF-α清除機(jī)制缺陷而導(dǎo)致血清中TNF-α水平升高外，滑膜細(xì)胞的功能異常乃至變性，是造成晚期OA和急性關(guān)節(jié)內(nèi)創(chuàng)傷的滑液中TNF-α水平升高的主要原因之一。1.2白細(xì)胞介素（IL）1.2.1白細(xì)胞介素-1(IL-1)　IL-1是典型的炎癥

6、調(diào)節(jié)劑，是調(diào)節(jié)炎癥的始動(dòng)因素。早在"20世紀(jì)70年代，Howell等在體外培養(yǎng)巨噬細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)其上清液能促進(jìn)軟骨的降解，并促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌金屬蛋白酶。IL-1可由多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等產(chǎn)生，有IL-1α和IL-β!兩種亞型[10]。有報(bào)道，對膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞培養(yǎng)后，其上清液所含的IL-1主要IL-β以為主[11]，是構(gòu)成胞外IL-1的主要成分。炎癥情況下，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)水平升高，它也能促進(jìn)IL-1的產(chǎn)生，增加IL-β的合成；此外，關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞也可分泌IL-β。Pelletier等[12]發(fā)現(xiàn)，即使在AO早期，應(yīng)用免疫組化技術(shù)也

7、能發(fā)現(xiàn)IL-β存在于關(guān)節(jié)滑膜襯里層細(xì)胞，并在深層組織也可測到。Shinmei等[13]報(bào)道，IL-β存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中，而在外周血管翳以及淋巴細(xì)胞聚集的地方則較少。IL-β能促進(jìn)軟骨和滑膜組織金屬蛋白酶的表達(dá)，包括基質(zhì)溶酶、膠原酶、組織纖維蛋白溶酶激活劑等；能輔助c細(xì)胞生長、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)；能抑制軟骨細(xì)胞Ⅱ型前膠原mRNA的表達(dá)、Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，具有骨吸收作用。白細(xì)胞介素1(ＩＬ1)作為一種發(fā)現(xiàn)最早的細(xì)胞因子,有證據(jù)其在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[14,20]。IL-1及TNFα均可作用于軟骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，抑制基質(zhì)