炎性介質(zhì)與骨關(guān)節(jié)炎

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1、炎性介質(zhì)與骨關(guān)節(jié)炎在創(chuàng)傷和骨關(guān)節(jié)炎等疾病所致關(guān)節(jié)軟骨破壞的病理過程中，有多種炎性介質(zhì)參與軟骨基質(zhì)降解，如白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、氧自由基、一氧化氮(NO)等，多種炎性介質(zhì)的持續(xù)存在可能破壞其余正常軟骨，甚至引起新的缺損。另一類參與免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子為白三烯類、前列腺素類(PGE2、PGI2)和組織胺等,它們主要參與炎癥早期過程。一、前炎性細胞因子近年來腫瘤壞死因子α(ＴＮＦα)已被公認為一種參與免疫及炎癥反應(yīng)的重要細胞因子,與白細胞介素1(ＩＬ-1)、白細胞介素6(Ｉ

2、Ｌ-6)及白細胞介素8(ＩＬ-8)一起被認為是前炎性細胞因子，它們主要調(diào)節(jié)炎癥中多種相關(guān)細胞的相互反應(yīng)并參與損傷后的修復(fù)過程。這些細胞因子并非獨立行使功能,它們有相互重疊的生物學活性,而且彼此間形成信號網(wǎng)絡(luò)[30]。1.1腫瘤壞死因子α實驗性O(shè)A的早期,TNF-α是滑液中最先出現(xiàn)的細胞因子,并與關(guān)節(jié)軟骨的降解相關(guān)[2]。TNF-α可促進成纖維細胞和軟骨細胞分泌PGE2和多種膠原酶，對軟骨細胞及基質(zhì)有損傷作用。TNF-α既協(xié)同IL-1的作用,又可激活I(lǐng)L-6基因、誘導(dǎo)IL-6的生成,在OA的發(fā)生、發(fā)展中有可能起著決定性作用[4

3、]。一般認為TNF-α可來源于由單核細胞等浸潤的炎性滑膜組織及變性軟骨細胞。然而,本研究發(fā)現(xiàn),除變性的軟骨細胞等因素外,晚期OA與其滑液中TNF-α含量增加相關(guān)的滑膜組織并非表現(xiàn)為明顯的炎性病變,而以A、B型滑膜細胞功能異常活躍為主。因此可以認為，滑液中TNF-α的異常升高主要歸因于滑膜A、B型細胞的功能異常。腫瘤壞死因子（TNF）主要由單核/巨噬細胞產(chǎn)生，以往對TNF的研究多側(cè)重于在類風濕性關(guān)節(jié)炎中的致病作用。近年來的研究表明，實驗性O(shè)A早期，關(guān)節(jié)滑液中幾乎全部可檢測出TNF-α活性物質(zhì)，且患側(cè)滑液中的TNF-α的含量較健

4、側(cè)高1.5-3.5倍[2]。骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中含有高水平的TNF-α，并與其滑膜組織的纖維化程度相關(guān)[1]。由于ＴＮＦ-α既協(xié)同ＩＬ-1的作用,又可激活ＩＬ-6基因、誘導(dǎo)ＩＬ-6生成,在骨關(guān)節(jié)炎(ＯＡ)的發(fā)生、發(fā)展中有可能起著決定性的作用[4]。何耀華[35]證實，TNF-α誘導(dǎo)滑膜細胞、軟骨細胞分泌IL-1β,在OA的發(fā)病中與IL-1β起著協(xié)同作用?；蛟SＴＮＦ-α通過誘導(dǎo)滑膜細胞的增殖與變性,導(dǎo)致滑膜組織纖維化、改變關(guān)節(jié)的力學特征及軟骨細胞的生活微環(huán)境,而作為參與ＯＡ關(guān)節(jié)軟骨退變的途徑之一。鄧廉夫等[5]認為，ＴＮＦ-α以

5、促滑膜成纖維細胞樣細胞增殖作用為主，并因其增強滑膜細胞ＲＮＡ的表達功能,而可能成為滑膜組織纖維性變及滑液中細胞因子水平異常升高的誘導(dǎo)因素之一,從而改變關(guān)節(jié)軟骨的生活微環(huán)境、促進ＯＡ的發(fā)生、發(fā)展。鄧廉夫等[3]的研究結(jié)果表明，晚期OA滑液中含有高水平的TNF-α，OA、慢性關(guān)節(jié)內(nèi)創(chuàng)傷患者血清中亦含有高水平的TNF-α，而急性關(guān)節(jié)內(nèi)創(chuàng)傷患者僅滑液中含高水平的TNF-α。提示關(guān)節(jié)滑液中TNF-α的來源，除因年齡增長可能存在的體循環(huán)單核/巨噬細胞對脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）反應(yīng)性異常和對TNF-α清除機制

6、缺陷而導(dǎo)致血清中TNF-α水平升高外，滑膜細胞的功能異常乃至變性，是造成晚期OA和急性關(guān)節(jié)內(nèi)創(chuàng)傷的滑液中TNF-α水平升高的主要原因之一。1.2白細胞介素（IL）1.2.1白細胞介素-1(IL-1)　IL-1是典型的炎癥調(diào)節(jié)劑，是調(diào)節(jié)炎癥的始動因素。早在"20世紀70年代，Howell等在體外培養(yǎng)巨噬細胞時發(fā)現(xiàn)其上清液能促進軟骨的降解，并促進軟骨細胞分泌金屬蛋白酶。IL-1可由多種細胞如巨噬細胞、軟骨細胞、滑膜細胞等產(chǎn)生，有IL-1α和IL-β!兩種亞型[10]。有報道，對膝關(guān)節(jié)滑膜細胞培養(yǎng)后，其上清液所含的IL-1主要IL

7、-βlocatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame以為主[11]，是構(gòu)成胞外IL-1的主要成分。炎癥情況下，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平升高，它也能促進IL-

8、1的產(chǎn)生，增加IL-β的合成；此外，關(guān)節(jié)滑膜細胞也可分泌IL-β。Pelletier等[12]發(fā)現(xiàn)，即使在AO早期，應(yīng)用免疫組化技術(shù)也能發(fā)現(xiàn)IL-β存在于關(guān)節(jié)滑膜襯里層細胞，并在深層組織也可測到。Shinmei等[13]報道，IL-β存在于關(guān)節(jié)軟骨細胞中，而在外周血管翳以及淋巴細胞聚集的地