嗅鞘細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究進(jìn)展.doc

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1、嗅鞘細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】脊髓損傷；嗅鞘細(xì)胞；移植1嗅鞘細(xì)胞的生物學(xué)功能嗅鞘細(xì)胞(olfactoryensheathingcells，OECs)是存在于嗅覺系統(tǒng)中的一種特殊類型的大膠質(zhì)細(xì)胞，分布于嗅神經(jīng)、嗅球的第一、二層和嗅上皮，能伴隨嗅束進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在嗅球內(nèi)，它是唯一接觸和包被嗅神經(jīng)軸突的膠質(zhì)細(xì)胞。在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中，它包被嗅神經(jīng)軸突以防止軸突與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞接觸。OECs不同于星形膠質(zhì)細(xì)胞，但同時(shí)具有星形膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺氏細(xì)胞（SCs）的特點(diǎn)，并遷徙于周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是目前發(fā)現(xiàn)的

2、唯一一種在成熟階段還具有生長(zhǎng)能力的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。免疫細(xì)胞化學(xué)和原位雜交等研究顯示，嗅鞘細(xì)胞可分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子3和神經(jīng)營養(yǎng)因子4等神經(jīng)營養(yǎng)因子，并表達(dá)P75蛋白，同時(shí)表達(dá)層黏連蛋白、纖維結(jié)合素、S100蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)原性連接蛋白及神經(jīng)細(xì)胞黏附因子等促進(jìn)軸突延伸的物質(zhì)[6]。2嗅鞘細(xì)胞促脊髓神經(jīng)再生的機(jī)制嗅鞘細(xì)胞之所以引起廣泛關(guān)注，是源于其對(duì)晚期脊髓損傷修復(fù)的功能。神經(jīng)元損傷后的脫髓鞘改變是脊髓損傷后的最基本病理改變，也是神經(jīng)功能損傷的根本病理改變。神經(jīng)元的再髓鞘化是神經(jīng)再生和神經(jīng)功能恢復(fù)的前提，脫髓鞘病

3、變的治療成為一項(xiàng)艱巨的臨床挑戰(zhàn)。Franklin等1996年首次展示了在鼠的脫髓鞘損傷模型中，嗅鞘細(xì)胞移植能夠使脫髓鞘的脊髓軸突重新髓鞘化。大量研究結(jié)果顯示，OECs可以包繞脫髓鞘的軸突重新形成髓鞘[7]。嗅鞘細(xì)胞并不在小直徑的嗅神經(jīng)軸突外成鞘，但遇到較大直徑的軸突能呈現(xiàn)出使之髓鞘化的亞型，這種OECs在形態(tài)學(xué)、亞顯微結(jié)構(gòu)、生化等方面都和神經(jīng)膜細(xì)胞類似。OECs不像SCs那樣包裹單條神經(jīng)軸突，而是由OECs系膜緊密包裹成束的無髓神經(jīng)纖維[8]，可能就是這種特殊的成鞘作用使損傷神經(jīng)纖維與周圍膠質(zhì)環(huán)境絕緣，使這些膠質(zhì)細(xì)胞在損傷時(shí)產(chǎn)生的軸突

4、再生抑制因素不能作用于損傷神經(jīng)纖維，從而為軸突生長(zhǎng)提供了適宜的微環(huán)境。最近發(fā)現(xiàn)，腦室膜細(xì)胞等其他類型的膠質(zhì)細(xì)胞在混合OECs移植后能加速神經(jīng)髓鞘化的速度[9]，其中的機(jī)制尚不明確，可能涉及膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。但是有學(xué)者對(duì)OECs的成鞘作用持懷疑態(tài)度，他們認(rèn)為新形成的髓鞘可能是由移植物中混雜的SCs形成的，而OECs則有助于SCs的遷移[8]。嗅神經(jīng)在發(fā)育過程中OEC6s可伴隨生長(zhǎng)的軸突由嗅上皮向嗅球遷移，而在個(gè)體發(fā)育成熟后OECs仍保持這種遷移能力[10]。1994年Ramon-Cueto切斷T8水平的脊神經(jīng)根進(jìn)入脊髓處，然后在顯

5、微鏡下重新吻合被切斷的神經(jīng)根，并將從成年鼠嗅球中取得并經(jīng)過免疫純化的p75-OECs懸液注入脊神經(jīng)根入口處的脊髓。3周后，脊神經(jīng)根穿越PNS-CNS屏障重新長(zhǎng)入了脊髓并到達(dá)了正常條件下所受神經(jīng)支配的大部分脊髓層面。Lewis發(fā)現(xiàn)OECs能促進(jìn)遠(yuǎn)距離軸突再生，并能穿越膠質(zhì)瘢痕，到達(dá)脊髓頭尾兩端末梢，長(zhǎng)入正常條件下所受神經(jīng)支配的節(jié)段[11，12]。3嗅鞘細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展黃紅云等[13]對(duì)23例脊髓損傷晚期患者進(jìn)行OECs移植治療，結(jié)果所有患者損傷的脊髓功能均有所改善，從而改變了目前脊髓損傷晚期功能恢復(fù)尚無有效治療的

6、現(xiàn)狀。Lu[14]發(fā)現(xiàn)OECs可恢復(fù)下肢運(yùn)動(dòng)和脊髓的抑制性反射，同時(shí)也證明來自嗅球與鼻腔嗅黏膜的OECs形態(tài)學(xué)特征與免疫組織化學(xué)性質(zhì)是一致的，且都具有促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生的作用。隨后國外研究者將OECs以間隔不同時(shí)間注入到15例Frankel分級(jí)為A級(jí)的創(chuàng)傷性脊髓損傷患者的損傷部位，移植后6例患者的功能恢復(fù)到C級(jí)，5例恢復(fù)到B級(jí)，而未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15]。黃紅云等[16]發(fā)現(xiàn)在OECs移植后2～8周每個(gè)年齡段患者均有部分神經(jīng)功能恢復(fù)，年齡因素對(duì)運(yùn)動(dòng)和觸覺功能的恢復(fù)程度無明顯影響。他們?cè)贠ECs培養(yǎng)時(shí)加入對(duì)比劑后回植到體內(nèi)，并

7、對(duì)一期臨床試驗(yàn)作了磁共振成像3年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在T2加權(quán)像上信號(hào)的降低與脊髓的再生高度相關(guān)，且未發(fā)現(xiàn)在注射部位及其臨床區(qū)域有腫瘤或新生物生長(zhǎng)[17]。OECs可從成人的嗅覺系統(tǒng)內(nèi)得到，使自體移植成為可能，將成為嗅鞘細(xì)胞的主要來源。到目前為止用于修復(fù)SCI所用的OECs絕大多數(shù)都來源于嗅球。但直接從嗅球獲取足夠數(shù)量的OECs對(duì)脊髓損傷進(jìn)行有效的修復(fù)是困難的，且外科手術(shù)摘除嗅球不易被接受。最近，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)從鼻腔嗅黏膜的固有層獲得的OECs更富有活力，且經(jīng)外鼻孔作簡(jiǎn)單的活檢就可以取得。還有學(xué)者利用非同源細(xì)胞解決OECs來源問題，并進(jìn)行了嘗試

8、，已有利用豬的OECs移植到非洲綠猿的SCI部位進(jìn)行首次異種OECs移植治療靈長(zhǎng)類運(yùn)動(dòng)SCI并獲得成功的例子。國內(nèi)有學(xué)者從流產(chǎn)胎兒胚胎上取得OECs并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但存在對(duì)流產(chǎn)胎兒的倫理問題、異體細(xì)胞移植面臨的免疫排斥