嗅鞘細(xì)胞移植修復(fù)脊髓損傷的研究進(jìn)展

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1、嗅鞘細(xì)胞移植修復(fù)脊髓損傷的研究進(jìn)展作者：張志強(qiáng)　黃永輝　沈鐵城脊髓損傷(spinecordinjury，SCI)是骨科領(lǐng)域常見的疾病，損傷后果嚴(yán)重，給受害者個(gè)人和社會都帶來了巨大負(fù)擔(dān)。其治療一直是科學(xué)家和臨床醫(yī)生面臨的頗具挑戰(zhàn)性的問題。以往一直認(rèn)為脊髓損傷后，將引起損傷段以下永久性感覺、運(yùn)動和括約肌功能喪失。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞(olfactoryensheathingcells，OECs)不僅能促進(jìn)軸突再生，且能引導(dǎo)再生的軸突重新進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而與靶器官形成新的功能連接［1］。因此，OECs被認(rèn)為是細(xì)胞移

2、植修復(fù)SCI中很有希望的種子細(xì)胞之一，并且具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值?！　?OECs促進(jìn)SCI修復(fù)的功能　　OECs是目前唯一一種在成熟階段還有生長能力的特殊類型的膠質(zhì)細(xì)胞，廣泛分布于嗅黏膜、嗅神經(jīng)和嗅球的表面兩層(嗅神經(jīng)纖維層和嗅小球?qū)?。同時(shí)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)中雪旺氏細(xì)胞的某些特性，但是在發(fā)育、形態(tài)、免疫組織化學(xué)等諸多方面，又與其他類型的膠質(zhì)細(xì)胞存在一些差異。OECs修復(fù)SCI的作用機(jī)制尚未被闡明，可能包括以下幾個(gè)方面：　　1.1改變S損傷的局部環(huán)境功能　　在體外培養(yǎng)和體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，它能分泌大量不

3、同種類的神經(jīng)營養(yǎng)因子和支持因子，如BDNF、NGF、NT3、NT4，以及血小板源生長因子、神經(jīng)肽等［2］，嗅鞘細(xì)胞膜上有與細(xì)胞黏附和軸突生長有關(guān)的分子，如層黏連蛋白、含唾液酸的分子和神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，這些特性為神經(jīng)軸突的再生建立了良好的內(nèi)在環(huán)境，有助于損傷軸突的伸長、生長，促進(jìn)軸突到達(dá)靶點(diǎn)，幫助神經(jīng)功能恢復(fù)。比如，受損的上行感覺神經(jīng)元軸突對NGF、BDNF、NT3易感，受損的紅核脊髓和皮質(zhì)脊髓的軸突對BDNF易感，BDNF有促進(jìn)紅核脊髓軸突再生，使皮質(zhì)脊髓軸突存活的能力。NT4可阻止大白鼠紅核脊髓的神經(jīng)元萎縮，并促進(jìn)

4、紅核脊髓再生，GDNF能促進(jìn)藍(lán)斑的去甲腎上腺素使神經(jīng)元存活和軸突再生?！　?.2促進(jìn)軸突和髓鞘的再生　　Devon等［3］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)在神經(jīng)脫髓鞘的情況下，OECs在體外能幫助神經(jīng)軸突髓鞘再生和加速神經(jīng)電生理傳導(dǎo)速度。Franklin等［4］則首先提出OECs能在體內(nèi)髓鞘再生。OECs不但能使單個(gè)神經(jīng)軸突髓鞘化，也能圍繞一組神經(jīng)軸突形成神經(jīng)束。最大優(yōu)點(diǎn)是利用其能誘導(dǎo)神經(jīng)軸突的再生和中樞神經(jīng)軸突的髓鞘再生雙重作用，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［5］。另外，在培養(yǎng)的OECs中加入鈣離子整合劑BAPTAAM可減少軸突的生長，間接證明了鈣離

5、子介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對其發(fā)揮作用有重要的影響。　　1.3幫助神經(jīng)軸突穿越瘢痕和伸延作用　　OECs移植后所創(chuàng)造的微環(huán)境能抑制空洞形成和瘢痕增生，刺激感覺、運(yùn)動軸突長入損傷區(qū)域。溶血磷酸酶(LPA)通過小分子鳥苷酸三磷酸酶(RhoGTPase）、促細(xì)胞分裂原活化蛋白激酶(MAＰK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級連通路影響ＯECs增殖、遷移和骨架蛋白的組裝，對其發(fā)揮特殊的作用有重要意義［7］。還有作為一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)雪旺氏細(xì)胞特性的獨(dú)特細(xì)胞類型，嗅鞘細(xì)胞在正常情況下也存在于中

6、樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，與中樞神經(jīng)的整合與在其內(nèi)的遷移是自然的，也就使得嗅鞘細(xì)胞所形成的支架橋梁—神經(jīng)膠質(zhì)橋，能夠穿越再生軸突無法通過的膠質(zhì)瘢痕，達(dá)到相應(yīng)的靶點(diǎn)，恢復(fù)損傷的神經(jīng)功能［8］?！　?.4在脊髓實(shí)質(zhì)內(nèi)遷移的能力　　Verdue等［9］將預(yù)先標(biāo)記的嗅鞘細(xì)胞注射到T12、L1脊髓處，15d后在T9、10，L4～L6的脊髓處發(fā)現(xiàn)這些預(yù)先標(biāo)記的嗅鞘細(xì)胞。Boruch等［10］報(bào)道在脊髓背側(cè)半切后，嗅鞘細(xì)胞能在受損的脊髓背側(cè)遷移，但它們并沒進(jìn)入未受損脊髓的腹側(cè)。最后，有試驗(yàn)表明移植到宿主體內(nèi)的嗅鞘細(xì)胞能在宿主內(nèi)最長存活7個(gè)月［11］。

7、所有這些表明嗅鞘細(xì)胞有能力在受損部位為軸突再生和延伸提供一個(gè)較長時(shí)間的有利微環(huán)境?！　?OECs移植治療SCI的基礎(chǔ)研究狀況　　在不同的脊髓損傷動物模型中，被移植到成年鼠脊髓損傷區(qū)的OECs能與宿主的神經(jīng)實(shí)體組織融合為一體，幫助再生神經(jīng)軸突穿越抑制屏障和膠質(zhì)瘢痕組織，并伴隨再生的神經(jīng)軸突伸延到相應(yīng)靶點(diǎn)。　　1997年LiY等［12］報(bào)道了他們的研究成果，在切斷皮質(zhì)脊髓束后移植OECs，6d后他們發(fā)現(xiàn)這些被切斷的皮質(zhì)脊髓束纖維沿著軸心向遠(yuǎn)端伸展2～3mm，到3周后，伸展的軸突由雪旺細(xì)胞型OECs形成束，星形膠質(zhì)細(xì)胞型OECs形

8、成髓鞘，穿越損傷區(qū)，重新加入尾端的皮質(zhì)脊髓束中重建功能連接，大鼠前肢功能得到明顯恢復(fù)；Ramon等［13］選擇了脊髓橫斷損傷模型，觀察到OECs能促進(jìn)軸突長距離的再生，再生軸突穿越了膠質(zhì)瘢痕區(qū)，進(jìn)入脊髓遠(yuǎn)斷端后可生長3cm。截癱的大鼠恢復(fù)了后肢的自主活動，能完全伸展并支撐體重，后肢輕觸覺及