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《醫(yī)藥學(xué)藥學(xué)畢業(yè)論文 草酸鉑的臨床研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)論文考籍號(hào)：XXXXXXXXX姓名：XXX專業(yè)：醫(yī)藥學(xué)藥學(xué)論文題目：草酸鉑的臨床研究進(jìn)展指導(dǎo)老師：XXX二〇一一年十二月十日 摘要: 鉑類化合物是最常用的化療藥物，但順鉑和卡鉑均存在不同程度的不良反應(yīng)，從而限制了臨床應(yīng)用。第3代鉑類化合物草酸鉑臨床研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論單藥還是聯(lián)合化療治療大腸癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是理想的鉑類藥物。 草酸鉑（oxaliplatin，L-OHP）是第3代鉑類衍生物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑。臨床研究證明L-OHP具有有效率高、安全范圍廣、副作用小、耐受
2、性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。現(xiàn)就其臨床研究作一介紹?！ ∨R前研究L-OHP藥理特性同其它鉑類化合物，作用機(jī)制為L(zhǎng)-OHP上鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部?jī)蓚€(gè)相鄰的鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤與腺嘌呤之間，并使其斷裂［1］，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，比順鉑（DDP）更有效。L-OHP與DDP在抑制RNA和蛋白質(zhì)合成方面作用機(jī)制相似?！ ◇w外實(shí)驗(yàn)證明，L-OHP對(duì)人和鼠腫瘤細(xì)胞株均有明顯抑制作用，而且與DDP耐藥細(xì)胞無(wú)交叉耐藥。對(duì)DDP耐藥的HT29結(jié)腸癌細(xì)胞株、A2780卵巢癌細(xì)胞株均有效。對(duì)人結(jié)腸癌、卵巢癌及黑色素瘤細(xì)胞系均有抗腫瘤活性，對(duì)氟尿嘧啶（5-FU）耐藥的HT
3、29和CaCO2結(jié)腸癌細(xì)胞系有效。在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29和CaCO2體外實(shí)驗(yàn)中，L-OHP與5-FU聯(lián)合有協(xié)同作用，DDP與5-FU則無(wú)此作用。與其它細(xì)胞毒藥物如CTX、DDP、CBDCA、拓?fù)涮乜稀⒓魉麨I和CPT-11等均有協(xié)同增效作用［2，3］。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所觀察研究了DDP與L-OHP抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)二者抗瘤譜不同，對(duì)DDP耐藥腫瘤細(xì)胞仍有效，如L1210、LCD等［4］。利用小鼠進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)小鼠注射L-OHP后，血漿鉑的清除可分為快速分布期與緩慢期。注射24小時(shí)后，體內(nèi)鉑主要分布在脾、腎和結(jié)腸，其它組織
4、含量相對(duì)較少。 在犬毒理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有輕度血液和消化系統(tǒng)毒性，大劑量有輕度腎功能障礙。常規(guī)推薦劑量則無(wú)腎毒性，其它毒性均不明顯［5］?！ 《ⅱ斊谂R床試驗(yàn)L-OHP藥代動(dòng)力學(xué)與DDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期為24小時(shí)。給藥3周后仍可測(cè)出殘余鉑，終末排出相很長(zhǎng)。靜脈注射L-OHP130mg／m22小時(shí)，血漿總鉑峰值為5.1μg／ml。靜脈滴注結(jié)束時(shí)50％的L-OHP與紅細(xì)胞結(jié)合，50％仍游離于血漿中，在血漿中的L-OHP主要與血漿蛋白結(jié)合。L-OHP主要經(jīng)腎排泄，給藥后48小時(shí)排出45％，11
5、天排出57％，糞便排出很少［6］?！ xtra等［7］于1990年進(jìn)行了大規(guī)模Ⅰ期臨床研究，44例進(jìn)展期大腸癌病人共實(shí)施了116周期L-OHP化療，其中很多曾化療過(guò)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中度血液系統(tǒng)毒性，血小板減少與用藥劑量相關(guān)。當(dāng)L-OHP低于90mg／m2時(shí)無(wú)血小板下降，135mg／m2～150mg／m2時(shí)有13％發(fā)生，175mg／m2～200mg／m2時(shí)為28.5％。血小板減少總數(shù)低于WHO規(guī)定的Ⅱ度血小板數(shù)量。與血小板相似，中性粒細(xì)胞下降程度為Ⅰ、Ⅱ度，紅細(xì)胞數(shù)變化不明顯。少數(shù)病人出現(xiàn)惡心、嘔吐，腹瀉少見(jiàn)。一項(xiàng)在法國(guó)和日本進(jìn)行的Ⅰ
6、期臨床研究，共175例，L-OHP血液系統(tǒng)毒性與Extra結(jié)果相似，且多為輕、中度，其它毒性則少見(jiàn)?！ 〗谝豁?xiàng)Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行［2］，應(yīng)用L-OHP和CPT-11治療26例進(jìn)展期消化系癌，包括胃癌、大腸癌、胰腺癌、肝癌、膽道癌和食管癌。先靜脈滴注L-OHP2小時(shí)，滴完1小時(shí)后再靜脈滴注CPT-11，每3周1次，并逐漸增加用藥劑量。早期發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)輕微，但可并發(fā)末梢感覺(jué)神經(jīng)炎，其最終結(jié)果有待進(jìn)一步觀察?！ -OHP致末梢感覺(jué)神經(jīng)炎為劑量限制性、蓄積性、可逆性外周神經(jīng)障礙，主要表現(xiàn)為肢體麻木和感覺(jué)遲鈍。發(fā)生于咽部及口角較少，
7、受涼可誘發(fā)或加重病情。極個(gè)別病人發(fā)現(xiàn)肢體功能障礙，未見(jiàn)明顯肝腎毒性，無(wú)毒性死亡病人。 三、期臨床試驗(yàn)5-FU和亞葉酸鈣（FA）是國(guó)內(nèi)近年來(lái)治療大腸癌的首選方案，國(guó)外則首選5-FU與干擾素。隨著臨床應(yīng)用的不斷深入，發(fā)現(xiàn)療效雖較單藥有一定提高，但仍不理想。自80年代L-OHP用于治療大腸癌以來(lái)取得了很好的療效，無(wú)論單藥還是與5-FU聯(lián)合，無(wú)論一線還是二線，無(wú)論對(duì)5-FU抗藥還是對(duì)DDP抗藥均顯示了較高的療效?！ 》▏?guó)Becouarn等［8］進(jìn)行了多中心臨床Ⅱ期研究，研究對(duì)象為以往未治的轉(zhuǎn)移性大腸癌38例，采用L-OHP單藥治療。
8、其中原發(fā)于結(jié)腸30例、直腸8例，平均年齡67歲，一般情況較好，大多數(shù)病人存在1或2個(gè)轉(zhuǎn)移灶。L-OHP130mg／m2靜脈滴注，每3周1次。37例可評(píng)價(jià)療效。其中部分緩解（PR）10例，有效率27％，與作為一線治療的5-FU和FA療效相媲美。穩(wěn)定病人38％。中位
