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《醫(yī)藥學(xué)藥學(xué)畢業(yè)論文 葡激酶的實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)論文考籍號(hào)：XXXXXXXXX姓名：XXX專業(yè)：醫(yī)藥學(xué)藥學(xué)論文題目：葡激酶的實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)展指導(dǎo)老師：XXX二〇一一年十二月十日 摘要葡激酶是近年來開發(fā)的一種細(xì)菌源性的溶栓藥。它具有高纖維蛋白特異性，可有效溶解血栓，并對(duì)血小板血栓有一定的效果。這些特點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用中得到證實(shí)。 葡激酶與鏈激酶一樣，本身不是酶，不能直接活化纖溶酶原，這與直接活化纖溶酶原的溶栓藥的作用機(jī)制有所不同。葡激酶的纖溶過程是先與纖溶酶原形成1∶1的分子復(fù)合體，該分子復(fù)合體再活化其他纖溶酶原分子，使之轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈的活性纖溶酶[1]。纖溶酶原被復(fù)合體活化的過程可以被活
2、化劑（如葡激酶-纖溶酶、纖溶酶）加速，也可被纖溶酶的抑制劑（如α2-抗纖溶酶）延緩[2]?！ ≡诤搜龎K的人工循環(huán)系統(tǒng)中，3小時(shí)內(nèi)50%溶栓的重組葡激酶濃度為2μg/ml，而鏈激酶則需12μg/ml。按等克分子量計(jì)算，重組葡激酶的纖溶效力是鏈激酶2倍多[3]。在動(dòng)物血栓模型的溶栓實(shí)驗(yàn)中，也表明重組葡激酶比鏈激酶有更強(qiáng)或相同的溶栓效力[4]。葡激酶與抗凝劑共同應(yīng)用時(shí)其溶栓效力明顯加強(qiáng)[5]?！ ? 與血小板關(guān)系 溶栓藥的溶栓失敗、再栓可能與溶栓藥對(duì)血小板功能的影響相關(guān)。血栓中血小板含量過多是引起溶栓抵制的原因之一[6]。體外研究發(fā)現(xiàn)重組葡激酶對(duì)富血小板的凝塊比其他
3、溶栓藥具有更明顯的溶解作用[4，5]。在富含血小板血栓的狒狒股動(dòng)脈血栓模型中，重組葡激酶的動(dòng)脈再通作用比鏈激酶的更有效（同樣劑量的重組葡激酶與鏈激酶能使血流恢復(fù)的時(shí)間分別為24分鐘±分鐘和120分鐘），并且更持久[4]。研究中發(fā)現(xiàn)：由于血小板不規(guī)則表面的存在，增強(qiáng)了重組葡激酶對(duì)纖溶酶原的活化，從而引起更強(qiáng)的溶栓效應(yīng)[7]。但即使高劑量重組葡激酶也不能完全溶解血小板血栓?！ ≈亟M葡激酶在WP（沖洗處理過的血小板懸液）中對(duì)膠原和ADP誘發(fā)的血小板聚集有同樣的抑制效果。但在PRP（富含血小板血漿）中則不抑制或部分抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集。實(shí)驗(yàn)證明，重組葡激酶抑制WP中血
4、小板聚集是通過纖溶酶或纖維蛋白原降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。至于在PRP中僅表現(xiàn)為部分抑制效應(yīng)，是因?yàn)檠獫{成分中有α2-抗纖溶酶的存在[6，8]。這些結(jié)果表明，在人體中重組葡激酶對(duì)血小板功能的臨床效應(yīng)，可能不很明顯?！ ? 高纖維蛋白特異性 重組葡激酶的高纖維蛋白特異性引起人們的關(guān)注。在不含纖維蛋白的血漿環(huán)境中，α2-抗纖溶酶迅速與纖溶酶（原）-葡激酶復(fù)合體結(jié)合，抑制纖溶酶原活化并中和纖溶酶的活性，其抑制作用呈劑量依賴關(guān)系。鏈激酶形成的復(fù)合體則不受α2-抗纖溶酶的影響[9～11]。重組葡激酶自身不與纖維蛋白結(jié)合，但纖維蛋白及纖維蛋白樣的刺激物可以加強(qiáng)重組葡激酶對(duì)纖溶酶原活化的
5、起始速度[1，9，10]，并使α2-抗纖溶酶對(duì)纖溶酶（原）-葡激酶復(fù)合物的抑制程度被減弱100多倍。在研究中，證實(shí)纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)對(duì)纖溶酶原與α2-抗纖溶酶、纖維蛋白的結(jié)合是至關(guān)重要的[1，9，11]。在纖維蛋白存在的情況下，纖維蛋白與α2-抗纖溶酶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合纖溶酶原，降低了α2-抗纖溶酶的抑制作用。而被α2-抗纖溶酶中和的纖溶酶-葡激酶釋放出葡激酶，葡激酶進(jìn)行再循環(huán)，并與纖維蛋白表面的纖溶酶原相結(jié)合[2]，從而更有效地激活纖維蛋白表面的纖溶酶原。以上解釋了重組葡激酶高纖維蛋白特異性的基本機(jī)制。根據(jù)重組葡激酶的高纖維蛋白特異性，理論上可以認(rèn)為：在溶栓治療
6、中，重組葡激酶可以有效溶栓而不引起出血的副作用。在體外人類血漿凝塊溶解實(shí)驗(yàn)中，重組葡激酶有效溶栓的同時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)周身的纖溶活化及纖維蛋白原降解[3]。這種結(jié)果在倉(cāng)鼠、兔及狒狒[4]等動(dòng)物的體內(nèi)血栓模型中也得到了證實(shí)?！ ?臨床觀察 在動(dòng)物血栓模型中獲得的有關(guān)重組葡激酶有效溶解血栓、高纖維蛋白特異性及可以溶解富含血小板的血栓等令人鼓舞的結(jié)果，為重組葡激酶的臨床觀察評(píng)價(jià)奠定了基礎(chǔ)。采用10mg重組葡激酶連續(xù)30分鐘靜脈注射的方法。對(duì)5例心?；颊哌M(jìn)行觀察。經(jīng)血管造影證明，在給藥后40分鐘內(nèi)4例患者獲得冠脈再通，而沒有發(fā)生血漿纖維蛋白原、α2-抗纖溶酶水平的變化及過敏反應(yīng)
7、[12、13]。在30例外周動(dòng)脈阻塞[14]及12例心梗患者[12]的重組葡激酶溶栓觀察中，也表明重組葡激酶能有效使阻塞血管再通，而不引起周身纖維蛋白原降解。此外，對(duì)100例急性心肌梗死患者的重組葡激酶治療試驗(yàn)結(jié)果，也進(jìn)一步肯定了其療效。與其他目前應(yīng)用的溶栓藥相比，重組葡激酶作為溶栓藥的有效性和安全性值得進(jìn)一步驗(yàn)證[15]。 4 免疫性 臨床觀察結(jié)果說明，盡管重組葡激酶沒有引起低血壓和過敏反應(yīng)，但仍有一定的致免疫性。目前，正通過蛋白質(zhì)工程對(duì)重組葡激酶進(jìn)行特異點(diǎn)突變以期獲得致免疫性低的重組葡激酶。通過特異點(diǎn)突變，建立了組合變異體sakSTAR.M38、sakS
