他汀類藥物合成工藝原理

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1、1思考題1、在制備氫化可的松過程中，哪些步驟采用化學合成，哪些為生物合成？2、制備17α-羥基黃體酮時，氫解除溴為什么要加入吡啶？3、表氫可的松和氫化可的松結構的區(qū)別、藥理活性的區(qū)別，以及分離方法？2薯蕷皂素開環(huán)裂解乙酰假皂素氧化開環(huán)醋酸酯-20-酮消除孕甾雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧化沃氏氧化16α,17α-環(huán)氧黃體酮溴化脫溴碘化置換醋酸化合物S犁頭霉菌氫化可的松17α－羥基黃體酮3他汀類降血脂藥物合成原理4主要內(nèi)容背景介紹他汀類藥物的結構特征及構效關系阿托伐他汀合成5羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸在肝細胞

2、質(zhì)中合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇HMG-CoA還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物6HMG-CoA還原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA還原酶71976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇美伐他?。∕evastatin）發(fā)現(xiàn)8后來又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin默克公司開發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首

3、次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物第一代他汀類藥物9HMG-CoA還原酶抑制劑的結構特點三部分組成內(nèi)酯環(huán)氫化萘環(huán)中間鏈洛伐他汀→活性必需→通常連有酯基→乙基或乙烯基10Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍辛伐他汀第二代他汀類藥物11PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥美伐他汀普伐他汀第二代他汀類藥物12因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被FDA撤銷西立伐他汀Cerivasta

4、tin第三代他汀類藥物13Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額達137億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥阿托伐他汀鈣第三代他汀類藥物14“超級他汀”2007阿斯利康制藥有限公司可定（瑞舒伐他?。┲袊鲜衅シニ♀}1516阿托伐他汀鈣17結構與命名通用名:阿托伐他汀鈣商品名:立普妥(Lipiotr)，阿樂(北京紅惠)化學名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4

5、-(苯胺基甲?；?-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣18阿托伐他汀鈣藥理作用抑制HMG一CoA還原酶增加低密度脂蛋白受體抑制極低密度脂蛋白膽固醇合成抗動脈粥樣硬化作用19阿托伐他汀鈣臨床應用阿托伐他汀鈣被認為是至今最好的調(diào)血脂藥物之一降低LDL膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，療效比普伐他汀療效高47%；而且不良反應較少，與辛伐他汀相比要低24%。唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術的調(diào)脂藥物對骨質(zhì)疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移植、中風和糖尿病都有一定的療效。20阿托伐他汀鈣的專利狀況2000

6、年，立普妥進入中國。阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號EP0409281，2011年到期；美國專利，專利號US4681893本品為1999年批準的二類新藥在中國有一系列晶型專利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.721結晶型阿托伐他汀鈣(立普妥?)無定型阿托伐他汀鈣晶型專利2016年7月才到期結晶型與無定型藥物相比，往往有不同的理化特性：包括熔點、化學反應性、外觀溶解度、溶解速率、旋光性和力學性能、蒸汽壓和密度等。這些都直接影響到藥品的貯存和生產(chǎn)

7、，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影響藥品的質(zhì)量、安全性和療效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美國FDA仿制品藥物申請指南明確指出這也是很多仿制品藥物與原藥的差異所在。23世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他?。╝torvastatin，立普妥，Lipitor）。這只由前華納-蘭伯特科學家20多年前研發(fā)的“重磅之王”，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，先后為輝瑞帶來了1000多億美元的銷售額。他汀類藥是

8、占中國調(diào)血脂市場份額最大的藥品類別之一，擁有非常廣闊的市場空間市場前景24市場前景25合成路線及其選擇阿托伐他汀鈣的化學結構可以分為兩部分：取代的吡咯環(huán)結構（主環(huán)）手性3，5一順式雙羥基庚酸結構(側鏈)。26合成路線及其選擇策略一(線性合成)：先合成出取代的吡咯環(huán)，然后在環(huán)上引入手性的3，5-順式雙羥基庚酸結構27胺化酰胺化水解環(huán)合水解縮合線性合成方法1:苯