片劑溶出度相關(guān)知識匯總

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1、溶出度知識總結(jié)溶出度（Dissolutionrate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗(yàn)（Dissolutiontest），它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。藥物溶出度檢查是評價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異；在產(chǎn)品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療

2、效的一致性；也是評價(jià)制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質(zhì)量控制必檢項(xiàng)目之一。一般認(rèn)為，難溶性（一般指在水中微溶或不溶）藥物，因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須設(shè)定溶出度檢查項(xiàng)。另外固體制劑的處方篩選及生產(chǎn)工藝流程制訂過程中，也需對所開發(fā)劑型的溶出度做全面考察。一個(gè)可行的溶出度試驗(yàn)法應(yīng)是在不同時(shí)間、地點(diǎn)對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達(dá)

3、到試驗(yàn)結(jié)果具有良好的重現(xiàn)性。為了達(dá)到以上目的，必須對溶出度測定試驗(yàn)進(jìn)行全面充分的研究。生物藥劑學(xué)（BCS）分類（美國FDA）：第1類：高溶解度一高滲透性第2類：低溶解度一高滲透性第3類：高溶解度一低滲透性第4類：低溶解度一低滲透性高溶解度：單個(gè)制劑能在250mL，pH值1.0～8.0介質(zhì)中溶解——相當(dāng)于中國藥典的“微溶”高滲透性：絕對生物利用度≥90%上述分類可以作為設(shè)定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性的依據(jù)。BSC提示，對于高溶解度、高滲透性（1類）藥物及某些情況下

4、的高溶解度、低滲透性（3類）藥物，其溶出度在0.1NHCL中15min時(shí)為85%即可保證藥物的生物利用度不受溶出的限制，即制劑的行為與溶液相似。溶出度研究試驗(yàn)主要包括以下內(nèi)容：（1）溶出介質(zhì)的選擇，（2）溶出介質(zhì)體積的選擇，（3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，（4）轉(zhuǎn)速的選擇，（5）溶出度測定方法的驗(yàn)證，（6）溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)），（7）重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）等。近來在新藥審評中發(fā)現(xiàn)，部分研究單位在進(jìn)行溶出度研究時(shí)存在一些問題，主要表現(xiàn)在溶出度研究資料過于簡單或溶出度研究內(nèi)容不夠全面?，F(xiàn)予以具體分析，

5、希望能對溶出度研究有一定的幫助。1、溶出介質(zhì)的選擇：?介質(zhì)種類:水——最常用，良好脫氣水的pH值為5.0～7.0,適用于溶解度對pH值不敏感的藥物鹽酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì),適用于酸中穩(wěn)定的藥物,濃度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.2磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì),濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6醋酸鹽緩沖液——模擬中等酸性胃液的介質(zhì),濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.4～6.0,醋酸易揮發(fā)，導(dǎo)致pH值變化

6、，溶出速率變化、測定時(shí)間長的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì)普通制劑(1)酸性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；調(diào)釋制劑pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水查詢藥物的PKa值，PKa＜3.0,為酸性物質(zhì)；PKa≥3.0為堿

7、性/中性藥物介質(zhì)的pH值:原則：根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH值環(huán)境藥物溶解度對pH值的敏感性(pH-溶解度曲線測定：取過量的原料藥，置具塞試管中，分別加PH1.0-8.0的溶出介質(zhì)適量，使之成飽和溶液，過濾，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測定準(zhǔn)確溶度，計(jì)算溶解度并繪制pH-溶解度曲線；觀察曲線與PH的變化情況)藥物的穩(wěn)定性來選擇介質(zhì)的pH值（確保主成分在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性）2.溶出體積的選擇籃法和槳法的溶出體積應(yīng)在500～1000ml，目前多采用大杯法900-1000ml。除有充足理由。不建議采用該范圍以外的體積。該體

8、積范圍的設(shè)定是為滿足藥物的漏槽條件——溶出介質(zhì)體積應(yīng)大于藥物全部溶解所需體積的三倍，以保證藥物溶出不受其溶解性影響而設(shè)。而對于小杯法是相對小規(guī)格固體制劑，當(dāng)采用紫外法檢測無法滿足測定要求時(shí)，從第二法衍生改良而得，截至目前僅我國收載。但該法對于某些活性成分，由于無法滿足溶出度試驗(yàn)漏槽條件的要求，故建議在新產(chǎn)品溶出度研究與擬定上盡量勿采用該法，解決的辦法：①加大進(jìn)樣量濃度至100~200μl。②調(diào)整流動(dòng)相使主成分保留時(shí)間縮短，色譜峰成“尖峰”狀