線粒體DNA與衰老的研究進(jìn)展

《線粒體DNA與衰老的研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、線粒體DNA與衰老的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】線粒體；DNA；衰老線粒體是細(xì)胞呼吸和物質(zhì)氧化的中心，是機(jī)體產(chǎn)生ATP的重要場所，動物體內(nèi)85%的ATP產(chǎn)生于此。線粒體是一種半自主細(xì)胞器，含有自身的DNA(mtDNA)，研究表明mtDNA突變在組織細(xì)胞衰老過程中起著重要作用。1mtDNA的分子生物學(xué)特性在遺傳上，線粒體受核DNA和mtDNA雙重控制，mtDNA遺傳信息量雖小，卻控制著線粒體一些最基本的性質(zhì)。人類mtDNA是環(huán)狀雙鏈分子，具有自我復(fù)制和轉(zhuǎn)錄功能，由16569bp組成，含37個(gè)基因，其中13個(gè)編碼氧化磷酸化相關(guān)蛋白質(zhì)，2個(gè)為rRNA基因，其余為tRNA基因。mtD

2、NA具有特殊的遺傳特征［1］。①母系遺傳：mtDNA存在于胞質(zhì)，遺傳方式為細(xì)胞質(zhì)遺傳。因此發(fā)生在生殖細(xì)胞中的突變能引起母系家族疾病，而體細(xì)胞組織中的突變則引起的疾病具有散發(fā)性。②高突變率：mtDNA呈裸露狀態(tài)，缺乏組蛋白保護(hù)且損傷修復(fù)機(jī)制不完善，又直接暴露于高活性氧環(huán)境中，因此突變率比核DNA高10～20倍。③異質(zhì)性：細(xì)胞內(nèi)往往同時(shí)存在正常mtDNA和突變mtDNA，異質(zhì)細(xì)胞分裂時(shí)，突變mtDNA比例發(fā)生漂變，若突變mtDNA得到發(fā)展，就會改變細(xì)胞表型。④閾值效應(yīng)：突變mtDNA需要達(dá)到一定水平才引起器官或組織功能異常。⑤高利用率：mtDNA各基因之間排列緊密，除m

3、tDNA非編碼區(qū)D環(huán)的一段區(qū)域外，其他序列無內(nèi)含子，且部分區(qū)域還出現(xiàn)重疊，因此任何mtDNA的突變都會影響其功能。⑥協(xié)同作用：mtDNA基因表達(dá)受核DNA和mtDNA的雙重控制，二者協(xié)同參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。mtDNA突變與衰老近年來，mtDNA突變與人類遺傳病、腫瘤及衰老的關(guān)系日益引起人們的關(guān)注。mtDNA突變有3種：①缺失突變：主要發(fā)生在D環(huán)區(qū)，往往造成線粒體功能下降。如mtDNAkb的缺失可造成氧化磷酸化障礙、ATP生成減少，這類缺失多見于與衰老相關(guān)的退行性疾病。②點(diǎn)突變：主要發(fā)生在編碼蛋白質(zhì)和tRNA區(qū)。如tRNALeu基因3243位點(diǎn)的A突變成G可阻礙mtDN

4、A編碼的蛋白合成，并導(dǎo)致rRNA轉(zhuǎn)錄提前終止。③串聯(lián)重復(fù)：是指堿基序列的重復(fù)。其意義目前仍不十分清楚，可能是重復(fù)突變后，表達(dá)了種類過多的蛋白質(zhì)，造成了線粒體呼吸鏈組裝障礙而導(dǎo)致疾病發(fā)生。mtDNA的三種突變都可引起衰老，其中mtDNA點(diǎn)突變和缺失突變發(fā)生頻率最高，研究也最多。人類衰老過程的一個(gè)重要特征，是伴隨年齡增長出現(xiàn)的各種組織線粒體功能降低。呼吸鏈功能衰竭可能在衰老過程中起作用，伴隨衰老，一些組織的狀態(tài)與呼吸速率明顯降低，組化檢查也發(fā)現(xiàn)缺乏細(xì)胞色素氧化酶活性的肌肉纖維在老年人大量增多。Fayet等［2］選取69～82歲沒有肌肉疾病的個(gè)體研究mtDNA肌纖維中突變

5、。在8組細(xì)胞色素C氧化酶缺乏的肌纖維中檢測到5個(gè)tRNA突變，而在正常組織中沒有發(fā)現(xiàn)點(diǎn)突變。在7個(gè)細(xì)胞色素C氧化酶缺乏的個(gè)體和一個(gè)正常個(gè)體中檢測到4個(gè)不同的大面積缺失。研究表明，盡管肌肉mtDNA突變總體水平較低，但突變的集中積累引起了線粒體功能的嚴(yán)重?fù)p失。大多數(shù)伴有mtDNA缺失的疾病往往在成年期開始表現(xiàn)出來，癥狀隨年齡增長而加重，缺失的mtDNA隨年齡的增加而漸進(jìn)性增殖，提示隨年齡增長可能伴有特異的mtDNA缺失。這種突變累積的結(jié)果，使線粒體氧化磷酸化的能力逐漸降低，細(xì)胞產(chǎn)生ATP的量越來越少，表現(xiàn)出來的癥狀越來越明顯。老年人各組織的mtDNA存有12處以上的大

6、段缺失，其中以4977bp和7436bp的缺失最多和最常見。這種隨年齡增長而明顯增加的缺失只聚積在老化的絲狀分裂后細(xì)胞內(nèi)，在40～80歲年齡段隨年齡增長呈指數(shù)增加。Roberto等［3］在年老的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，D環(huán)中存在兩個(gè)點(diǎn)突變。對來源于91個(gè)不同年齡、不同個(gè)體的活體組織中這兩個(gè)突變的存在度和異質(zhì)水平進(jìn)行了評價(jià)，發(fā)現(xiàn)突變隨著年齡增加而顯著積累。在堿基缺失的患者組中存在高數(shù)量的突變，而且證據(jù)表明多堿基缺失的患者mtDNA突變的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢。mtDNA突變隨年齡的增長而增多，使mtDNA基因組高突變率常作為衰老過程的潛力生物學(xué)標(biāo)記［4］。Gerhard等［5］用PCR

7、方法在胎兒、青年、老年三個(gè)年齡組的皮膚成纖維細(xì)胞都檢測到4977bp缺失，其中老年組最高，大于%。Barron同樣用PCR方法在14～94歲人的黃斑中檢測到4977bp缺失漸進(jìn)性積累，其中60～94歲缺失增加顯著，從%～9%［6］。1988年首次證實(shí)線粒體疾病與線粒體突變之間的關(guān)系［7］。在隨后的十余年間,研究者又發(fā)現(xiàn)許多與衰老相關(guān)的退行性疾病的主要原因是mtDNA的變異。與此相關(guān)的衰老性疾病包括阿爾茨海默癥、帕金森綜合征等。阿爾茨海默癥是一種大腦疾病，5%～10%的65歲以上的人會患這種疾病，這種疾病涉及到損害神經(jīng)細(xì)胞的毒性蛋白質(zhì)β淀粉體在大腦中的堆積。β淀