肝干細(xì)胞與干細(xì)胞移植治療急慢性肝病的研究進展

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1、肝干細(xì)胞與干細(xì)胞移植治療急慢性肝病的研究進展關(guān)鍵詞:肝干細(xì)胞  肝干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)50年代末,1956年,F(xiàn)arber[1]將肝內(nèi)可能具有分化潛力的細(xì)胞描述為卵圓細(xì)胞,1958年Wilson和Leduc[2]提出肝干細(xì)胞的概念。近年來,人們發(fā)現(xiàn)肝干細(xì)胞移植對急慢性肝臟疾病有明確的治療作用,使之成為消化領(lǐng)域的研究熱點。本文對肝干細(xì)胞及干細(xì)胞移植治療肝病的研究進展做一綜述?! ?肝干細(xì)胞的來源與分類  根據(jù)肝臟干細(xì)胞起源的不同,可將其分為肝源性肝臟干細(xì)胞和非肝源性肝臟干細(xì)胞,前者包括卵圓細(xì)胞、分化的肝細(xì)胞、胚胎肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞,

2、后者則為源于胚胎干細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞及胰腺上皮干細(xì)胞等不同來源的肝臟干細(xì)胞。在特定條件下,造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)細(xì)胞均可轉(zhuǎn)化成肝細(xì)胞?! ∨咛ジ杉?xì)胞ES細(xì)胞來源于早期胚胎,具有多項分化潛能,可以在體內(nèi)或體外分化為多種組織細(xì)胞。Hamazaki等[3]在體外成功地將小鼠ES細(xì)胞定向分化為成熟的肝細(xì)胞,該細(xì)胞能表達AFP、甲狀腺轉(zhuǎn)運蛋白、A2抗胰蛋白酶、白蛋白等肝細(xì)胞特征。Hu等[4]則在直接觀察到體外ES細(xì)胞向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中,發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)液中體外ES細(xì)胞能轉(zhuǎn)化為可分泌AFP、ALB的肝細(xì)胞?! 」撬韪杉?xì)胞骨髓中含有的造血干細(xì)胞和間

3、充質(zhì)細(xì)胞具有較強的增生、分化能力。Lagasse等[5]將骨髓組織細(xì)胞移植給致死量放射線照射鼠,發(fā)現(xiàn)在受鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)骨髓造血干細(xì)胞來源的成熟肝細(xì)胞,提示造血干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞。Theise等[6]將正常雄性小鼠骨髓移植到正常雌性小鼠體內(nèi),應(yīng)用熒光原位雜交方法檢查雌性小鼠肝臟細(xì)胞Y染色體,發(fā)現(xiàn)雌性小鼠肝臟的部分肝細(xì)胞表達Y染色體,提示骨髓干細(xì)胞在正常肝臟環(huán)境中能分化為肝細(xì)胞。Petersen等[7]將雄性大鼠骨髓干細(xì)胞移植到致死量放射性肝損傷且肝細(xì)胞增生被抑制的雌性大鼠模型體內(nèi),發(fā)現(xiàn)該模型大鼠的部分肝臟細(xì)胞表達Y染色體,提示骨髓干

4、細(xì)胞不僅在正常肝臟環(huán)境能分化為肝細(xì)胞,而且在肝臟某些病理的環(huán)境中也能分化為肝細(xì)胞?! ∫认偕掀じ杉?xì)胞胰腺中存在著肝臟前體細(xì)胞。Wang等[8]用野生型轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺細(xì)胞移植入同系酪氨酸代謝酶基因突變的小鼠脾臟,在小鼠脾臟中能檢測到FAH的肝細(xì)胞團。從胰腺分離的胰島前體細(xì)胞在體外培養(yǎng)中可分化為肝上皮細(xì)胞,提示在胚胎發(fā)育過程中,一些原始的多能干細(xì)胞保持著未分化狀態(tài)滯留在機體組織中。胰腺肝臟細(xì)胞同源性的這一特征,為進一步的臨床治療提供了又一肝干細(xì)胞來源?! 「胃杉?xì)胞  肝卵圓細(xì)胞表現(xiàn)為核大而胞質(zhì)小并具有特殊的細(xì)胞標(biāo)記,細(xì)胞表面高度表達OV

5、-6、白蛋白、CK等,形態(tài)呈卵圓形。卵圓細(xì)胞來自終末小膽管Hering管細(xì)胞,其數(shù)量與肝損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。在成年動物肝臟內(nèi)肝卵圓細(xì)胞含量非常少,通常情況無法檢測到。  肝小細(xì)胞與肝卵圓細(xì)胞類似,多在嚴(yán)重肝損傷的情況下,可觀察到肝小細(xì)胞增殖,該細(xì)胞直徑為9~12μm的小型單個核細(xì)胞,呈鋪路石樣增殖,其性質(zhì)介于肝細(xì)胞與肝管上皮細(xì)胞之間。在急性病毒性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭恢復(fù)期、慢性肝炎及肝硬化患者的肝組織中可以觀察到這種細(xì)胞?! ?各種干細(xì)胞分離方法  骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分離方法骨髓干細(xì)胞主要有兩大類,一類是造血干細(xì)胞,它是血細(xì)胞的起源細(xì)

6、胞,另一類是骨髓間充質(zhì)細(xì)胞。骨髓中MSCs的含量很低,約為%~%,因此應(yīng)用MSCs前,需對其進行分離及體外培養(yǎng)擴增。目前常用的分離方法為貼壁篩選法、密度梯度離心法、流式細(xì)胞儀分選法和免疫磁珠分離法,其中流式細(xì)胞儀分選是目前分離骨髓干細(xì)胞的最常用方法之一?! 「胃杉?xì)胞的分離方法目前分選、純化肝干細(xì)胞的方法有密度梯度離心、流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)合免疫熒光標(biāo)記單克隆技術(shù)、免疫磁珠分選技術(shù)等,其中密度梯度離心無需特殊儀器及抗體,操作過程簡單,可減少復(fù)雜操作對細(xì)胞活性的損傷,采用proteaseE選擇性破壞肝實質(zhì)細(xì)胞[9],20μm濾膜濾過清除體積較

7、大細(xì)胞,后經(jīng)Percoll密度梯度離心獲得高產(chǎn)量及活性率的肝干細(xì)胞?! ?急性肝損傷肝干細(xì)胞的激活與增殖  干細(xì)胞在肝損傷時具有分化增殖為肝細(xì)胞的能力,但給予正常及受損傷的動物干細(xì)胞治療時,發(fā)現(xiàn)只在受損傷的動物觀察到干細(xì)胞的分化與增殖,正常動物肝臟組織并無外源性干細(xì)胞生長跡象。說明細(xì)胞對于生長信號的反應(yīng)因損傷的程度大小而異。正常肝臟中,肝干細(xì)胞處于休眠期,不分裂增生,當(dāng)肝干細(xì)胞被激活后,必須在適宜的微環(huán)境中才能分化成熟。當(dāng)部分肝細(xì)胞死亡和暴露于有毒性物質(zhì)時,卵圓細(xì)胞開始增生、分化為肝細(xì)胞,補充丟失或死亡的細(xì)胞。此外,造血干細(xì)胞只能在

8、肝臟中分化為肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。肝干細(xì)胞的擴增和分化是一個復(fù)雜過程,在該過程中,肝臟微環(huán)境和多種細(xì)胞因子、分化因子的表達起重要作用。ThorgEirsson等經(jīng)過一系列研究認(rèn)為參與肝干細(xì)胞增生和分化的因子包括干細(xì)胞因子及其受體c-k

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