肝干細(xì)胞與干細(xì)胞移植治療急慢性肝病的研究進展

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1、肝干細(xì)胞與干細(xì)胞移植治療急慢性肝病的研究進展  根據(jù)肝臟干細(xì)胞起源的不同,可將其分為肝源性肝臟干細(xì)胞和非肝源性肝臟干細(xì)胞,前者包括卵圓細(xì)胞、分化的肝細(xì)胞、胚胎肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞,后者則為源于胚胎干細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞及胰腺上皮干細(xì)胞等不同的肝臟干細(xì)胞。在特定條件下,造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)細(xì)胞均可轉(zhuǎn)化成肝細(xì)胞。  1.1胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell,ES細(xì)胞)ES細(xì)胞于早期胚胎,具有多項分化潛能,可以在體內(nèi)或體外分化為多種組織細(xì)胞。Hamazaki等[3]在體外成功地將小鼠ES細(xì)胞定向分化為成熟的肝細(xì)胞,該細(xì)胞能表達AFP、甲狀腺轉(zhuǎn)運蛋白、A2抗胰蛋白酶、白蛋白等肝細(xì)胞特征。

2、Hu等[4]則在直接觀察到體外ES細(xì)胞向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中,發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)液中體外ES細(xì)胞能轉(zhuǎn)化為可分泌AFP、ALB的肝細(xì)胞。  1.2骨髓干細(xì)胞骨髓中含有的造血干細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞具有較強的增生、分化能力。Lagasse等[5]將骨髓組織細(xì)胞移植給致死量放射線照射鼠,發(fā)現(xiàn)在受鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)骨髓造血干細(xì)胞的成熟肝細(xì)胞,提示造血干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞。Theise等[6]將正常雄性小鼠骨髓移植到正常雌性小鼠體內(nèi),應(yīng)用熒光原位雜交方法檢查雌性小鼠肝臟細(xì)胞Y染色體,發(fā)現(xiàn)雌性小鼠肝臟的部分肝細(xì)胞表達Y染色體,提示骨髓干細(xì)胞在正常肝臟環(huán)境中能分化為肝細(xì)胞。Petersen等[7]將雄性大鼠骨髓干細(xì)胞移植到致死

3、量放射性肝損傷且肝細(xì)胞增生被抑制的雌性大鼠模型體內(nèi),發(fā)現(xiàn)該模型大鼠的部分肝臟細(xì)胞表達Y染色體,提示骨髓干細(xì)胞不僅在正常肝臟環(huán)境能分化為肝細(xì)胞,而且在肝臟某些病理的環(huán)境中也能分化為肝細(xì)胞?! ?.3胰腺上皮干細(xì)胞胰腺中存在著肝臟前體細(xì)胞。SCs)。骨髓中MSCs的含量很低,約為0.001%~0.01%,因此應(yīng)用MSCs前,需對其進行分離及體外培養(yǎng)擴增。目前常用的分離方法為貼壁篩選法、密度梯度離心法、流式細(xì)胞儀分選法和免疫磁珠分離法,其中流式細(xì)胞儀分選是目前分離骨髓干細(xì)胞的最常用方法之一?! ?.2肝干細(xì)胞的分離方法目前分選、純化肝干細(xì)胞的方法有密度梯度離心、流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)合免疫熒光標(biāo)記單克隆技術(shù)

4、、免疫磁珠分選技術(shù)等,其中密度梯度離心無需特殊儀器及抗體,操作過程簡單,可減少復(fù)雜操作對細(xì)胞活性的損傷,采用proteaseE選擇性破壞肝實質(zhì)細(xì)胞[9],20μm濾膜濾過清除體積較大細(xì)胞,后經(jīng)Percoll密度梯度離心獲得高產(chǎn)量及活性率的肝干細(xì)胞。  3急性肝損傷肝干細(xì)胞的激活與增殖  干細(xì)胞在肝損傷時具有分化增殖為肝細(xì)胞的能力,但給予正常及受損傷的動物干細(xì)胞治療時,發(fā)現(xiàn)只在受損傷的動物觀察到干細(xì)胞的分化與增殖,正常動物肝臟組織并無外源性干細(xì)胞生長跡象。說明細(xì)胞對于生長信號的反應(yīng)因損傷的程度大小而異。正常肝臟中,肝干細(xì)胞處于休眠期,不分裂增生,當(dāng)肝干細(xì)胞被激活后,必須在適宜的微環(huán)境中才能分化成

5、熟。當(dāng)部分肝細(xì)胞死亡和(或)暴露于有毒性物質(zhì)時,卵圓細(xì)胞開始增生、分化為肝細(xì)胞,補充丟失或死亡的細(xì)胞。此外,造血干細(xì)胞只能在肝臟中分化為肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。肝干細(xì)胞的擴增和分化是一個復(fù)雜過程,在該過程中,肝臟微環(huán)境和多種細(xì)胞因子、分化因子的表達起重要作用。Thorgeirsson等經(jīng)過一系列研究認(rèn)為參與肝干細(xì)胞增生和分化的因子包括干細(xì)胞因子及其受體c-kit系統(tǒng)、干擾素γ,腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)。另外,還包括與肝臟再生有關(guān)的生長因子:表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族等。國內(nèi)姚鵬

6、等[10]報道HGF,表EGF、FGP能促進骨髓干細(xì)胞的增生、分化,TGF-β能誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞的凋亡,而TNP-α、IL-6對骨髓干細(xì)胞的生長無明顯影響。目前很難確定促進和誘導(dǎo)肝干細(xì)胞分化及擴增的關(guān)鍵因素,這也是影響肝干細(xì)胞臨床應(yīng)用的一個難題?! ?干細(xì)胞移植治療急慢性肝臟疾病  肝干細(xì)胞的移植方法較多,常用方法包括腹腔移植、脾移植、門靜脈移植、肝動脈移植等。目前,動物實驗進行較廣泛,各種途徑的移植應(yīng)用于急慢性肝病的治療,而臨床上主要以肝動脈方式移植最為常用?! ?.1腹腔內(nèi)移植腹腔是干細(xì)胞移植最方便易行的治療方法,但由于其有效的作用主要是通過肝臟受損傷時干細(xì)胞提供的細(xì)胞因子的作用,而并非腹腔

7、內(nèi)干細(xì)胞的增殖與分化的作用。且受腹腔內(nèi)干細(xì)胞分化、增殖條件的限制,基本無臨床應(yīng)用前景?! ?.2脾內(nèi)移植ShiZ等[11]經(jīng)脾臟進行胚胎干細(xì)胞移植治療Wilson’s病模型鼠,移植后第2、4周,在肝內(nèi)可見胚胎干細(xì)胞的干細(xì)胞增殖。說明脾臟內(nèi)移植的胚胎干細(xì)胞有分化為成熟肝細(xì)胞的能力。蘇娟等[12]采用人胎肝干細(xì)胞在小鼠腹腔及脾內(nèi)移植,移植后觀察結(jié)果證明了胎肝干細(xì)胞能在損傷肝臟中增殖并分化為肝細(xì)胞。移植

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