膿毒癥腦病課件

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1、膿毒癥腦病膿毒癥是急危重癥患者的一個(gè)病理生理過(guò)程，而膿毒癥腦病(septicencephalopathy，SE)作為嚴(yán)重膿毒癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，在危重病監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)十分常見(jiàn)。但是，由于膿毒癥腦病的臨床表現(xiàn)多種多樣且沒(méi)有特異性；其發(fā)病機(jī)制目前也不十分明確，以及急危重癥患者存在藥物鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣等多種干預(yù)措施；這些在主觀和客觀上均一定程度地造成了對(duì)膿毒癥腦病認(rèn)識(shí)上的不足和發(fā)病率的低估，進(jìn)一步影響了對(duì)膿毒癥腦病的診治。流行病學(xué)目前，因診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床工作者認(rèn)識(shí)的不一，有關(guān)膿毒癥腦病發(fā)病率的報(bào)道存在很大的差別，介于8％一70％，它是內(nèi)科ICU患者

2、最常見(jiàn)的神經(jīng)功能障礙的原因之一。Young等通過(guò)隨訪ICU內(nèi)69例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)有20例未并發(fā)腦病，而49例合并不同程度的膿毒癥腦病，且其病死率與腦病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，未并發(fā)腦病者無(wú)一例死亡。另有報(bào)道稱膿毒癥患者并發(fā)腦功能異常的比例更是高達(dá)84％?？梢?jiàn)，膿毒癥腦病的發(fā)生率和病死率均很高。發(fā)病機(jī)制炎性反應(yīng)膿毒癥時(shí)，炎性反應(yīng)累及全身，造成廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使微循環(huán)阻塞、組織器官灌注減少；同時(shí)活化的中性粒細(xì)胞聚積，大量產(chǎn)生溶酶體酶和氧自由基等介質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，這是膿毒癥誘發(fā)多器官損害和衰竭的共同機(jī)制。雖然膿毒癥時(shí)腦內(nèi)不出現(xiàn)中性粒細(xì)胞聚積，但

3、并不妨礙炎性遞質(zhì)穿透血一腦脊液屏障。對(duì)培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細(xì)胞觀察發(fā)現(xiàn)，雖然TNF、干擾素γ不能對(duì)細(xì)胞間緊密連接產(chǎn)生明顯影響，但可通過(guò)加強(qiáng)胞飲作用增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使炎性遞質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)。給動(dòng)物腦內(nèi)注射IL-1能復(fù)制催眠樣效應(yīng)和其他與膿毒癥相關(guān)性腦病相似的表現(xiàn)，并作用于下丘腦引起發(fā)熱。在蛛網(wǎng)膜下注射TNF后腦組織氧攝取和腦血流量下降，并使顱內(nèi)壓和腦脊液乳酸含星升高。TNF還能促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放，抑制大腦內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中NO的合成。發(fā)病機(jī)制腦內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)的激活應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和行為結(jié)構(gòu)的反應(yīng)，實(shí)質(zhì)上是由一系列激活信號(hào)誘發(fā)的

4、。腦內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)主要由兩條通路所介導(dǎo)：即迷走神經(jīng)和腦室周圍器官。一旦發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，激活信號(hào)就會(huì)向腦內(nèi)更深的層次擴(kuò)散，包括控制行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主反應(yīng)部位，誘發(fā)炎性遞質(zhì)的合成與釋放。信號(hào)通路將直接或問(wèn)接影響小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，并最終對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)傳導(dǎo)起調(diào)節(jié)作用。內(nèi)皮細(xì)胞如同星形膠質(zhì)細(xì)胞一樣，也是血一腦脊液屏障的主要組成部分，并參與了上述調(diào)節(jié)過(guò)程。膿毒癥時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞激活可引起腦內(nèi)多種遞質(zhì)的產(chǎn)生。這些激活信號(hào)對(duì)于腦功能有顯著影響，其效應(yīng)如果足夠強(qiáng)就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇苑磻?yīng)，繼而誘發(fā)腦病。發(fā)病機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)失衡這是危重患者出現(xiàn)精神異

5、常的機(jī)制之一。由于神經(jīng)遞質(zhì)釋放及其受體表達(dá)改變，膿毒癥時(shí)膽堿能系統(tǒng)、腦β腎上腺素能系統(tǒng)及γ氨基丁酸系統(tǒng)均受損，這在與行為和情感相關(guān)的結(jié)構(gòu)——皮質(zhì)和海馬中表現(xiàn)尤為突出。同時(shí)，內(nèi)毒素攻擊可損害海馬中突觸傳導(dǎo)和錐體神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性。有證據(jù)表明，NO、細(xì)胞因子和前列腺素可調(diào)節(jié)β腎上腺素能、γ氨基丁酸、膽堿能等系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)。炎性遞質(zhì)的表達(dá)和皮質(zhì)活性的降低與膿毒癥大鼠模型的表現(xiàn)相關(guān)。許多資料提示，支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值的降低可能與膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)生有關(guān)。例如，芳香族氨基酸水平的升高與APACHEII評(píng)分及病死率升高顯著相關(guān)，血漿芳香族氨基

6、酸濃度可預(yù)測(cè)腦病的嚴(yán)重程度，提示它們?cè)谄洳±磉^(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。發(fā)病機(jī)制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡膿毒癥動(dòng)物腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域早期呈現(xiàn)短暫的氧化應(yīng)激反應(yīng)，特別是海馬和皮質(zhì)；NO可誘發(fā)氧化應(yīng)激，并產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝酸鹽。例如，膿毒癥大鼠在出現(xiàn)低血壓之前其延髓自律中樞內(nèi)誘生型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)增強(qiáng)，線粒體內(nèi)I、Ⅳ復(fù)合體功能障礙以及超氧陰離子大量產(chǎn)生。業(yè)已明確，氧化應(yīng)激反應(yīng)的直接后果可誘發(fā)凋亡。膿毒癥大鼠體內(nèi)發(fā)生線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時(shí)伴有細(xì)胞內(nèi)促凋亡因子降低和抗凋亡因子升高。同樣，膿毒性休克死亡患者中，其腦內(nèi)自主神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和行為反應(yīng)區(qū)域均發(fā)

7、現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。其凋亡程度除與細(xì)胞iNOS表達(dá)相關(guān)外，還與NO、谷氨酸鹽、TNF和葡萄糖含量密切相關(guān)，并對(duì)血-腦脊液屏障的通透性起重要作用。發(fā)病機(jī)制內(nèi)皮細(xì)胞激活和血一腦脊液屏障破壞內(nèi)毒素及多種促炎細(xì)胞因子能激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)黏附分子表達(dá)，并可促進(jìn)IL-1、TNF、IL-6產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)iNOS。這些促炎細(xì)胞因子、NO與周圍腦細(xì)胞相互作用，引起腦內(nèi)炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。內(nèi)皮細(xì)胞激活則造成一系列不良后果：(1)血管緊張度改變，微循環(huán)障礙，以及凝血紊亂致缺血或出血性損害；(2)對(duì)氧氣、養(yǎng)分及代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損害；(3)血

8、-腦脊液屏障的破壞，將促使神經(jīng)毒性物質(zhì)通透性增加。據(jù)報(bào)道，膿毒癥患者精神異常與腦血流和氧供改變無(wú)明顯相關(guān)性，而與腦血流的自身調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。在膿毒癥動(dòng)物模型中，有人觀察到血一腦脊液