狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展

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1、狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展主講人：陽泉市陽煤集團總醫(yī)院腎病治療中心陸憲英1引言SLE可累及全身各組織和器官，其中以腎臟受累最為常見。SLE患者發(fā)生蛋白尿和（或）管型尿可診斷為狼瘡腎炎。腎炎的嚴重程度直接與SLE預后有關，腎衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年來，狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療取得了較大的進展，現(xiàn)介紹如下。2狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展2發(fā)病機制SLE病因及發(fā)病機制尚不甚明了。大多數(shù)病人的發(fā)病可能是具有一定遺傳因素（可能存在一種或多種與疾病相關的易感基因）的人由于在某些環(huán)境因素（如病毒感染、紫外線照射、藥物等）和（或）性激素（主要為雌激素）作用下，發(fā)生了異常的免疫應答，

2、持續(xù)產生致病性自身抗體和免疫復合物，最終導致本病的發(fā)生。雖然狼瘡腎炎的發(fā)病機智錯綜復雜，但目前已公認狼瘡腎炎是一種免疫復合物介導腎炎。有學者認為，狼瘡腎炎的發(fā)展至少包括四個環(huán)節(jié)：①B細胞產生具有致病性的抗DNA抗體等自身抗體；②輔助性T細胞參與激活B細胞；③抗DNA抗體和免疫復合物質導腎臟損傷；④體內核小體增多或異常核小體的出現(xiàn)。3狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展2發(fā)病機制抗DNA抗體（特別是抗雙鏈DNA抗體）是SLE的標志性抗體。大量的實驗核臨床研究證實血清抗雙鏈DNA抗體核SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關。并不是所有的抗DNA抗體均有致病性，其是否具有致病潛能與多種因素有關，包括電荷、

3、是否同型、親和性、交叉反應性、獨特性等。抗DNA抗體誘導腎損害可能通過兩種機制：①抗DNA抗體首先和循環(huán)中的DNA、核小體、組蛋白等形成中等分子量的免疫復合物，經過血循環(huán)沉積于腎小球，這些免疫復合物根據其分子量的大小分別沉積于腎小球系膜區(qū)、上皮下、內皮下及基底膜；②循環(huán)中DNA或組蛋白對腎小球基底膜有較高的親和力，它們可再吸引抗DNA抗體于原位形成免疫復合物。4狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展2發(fā)病機制此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，某些針對腎臟本身的自身抗體也能在腎臟原位形成免疫復合物，這些自身抗體包括抗腎小管上皮細胞抗體、抗腎小球基底膜抗體（其抗原為層黏蛋白和IV型膠原）等。抗DNA抗體還與

4、腎小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反應性。沉積于腎小球的免疫復合物通過激活補體，致使炎癥介質釋放，出現(xiàn)單核巨噬細胞浸潤，損傷腎組織，同時腎臟固有細胞的細胞因子分泌增加，進一步介導炎癥損傷，最終形成不同的組織病理改變。最終的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，引起狼瘡腎炎的IgG型免疫復合物（具有致病性的免疫復合物絕大多數(shù)屬于此類型）沉積于局部組織后，能否引發(fā)免疫炎癥反應發(fā)生，關鍵在于能否激活IgGFc受體及其細胞內信號事件的發(fā)生。5狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展2發(fā)病機制抗DNA抗體等自身抗體的產生固然與多種因素有關，但目前認為其中起關鍵作用的是存在內源性B細胞的過度活化。近年來在狼瘡小鼠和SLE患者

5、的體內外的研究均證實了這一點。T細胞在B細胞的活化中扮演著重要角色。過去認為，抑制性細胞功能或數(shù)量上的缺陷是導致B細胞過度活化的原因，而目前則認為，輔助性T細胞的“病態(tài)”活化方是促使B細胞多克隆激活的主要原因。輔助性T細胞發(fā)生病理性激活的原因尚未弄清，可能與下列因素有關：①T細胞存在普遍性耐受缺陷；②T細胞對染色質成分耐受的選擇性喪失；③主要組織相容性抗原類型等因素有關。6狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展2發(fā)病機制B細胞內源性多克隆激活，主要見于狼瘡發(fā)生的早期階段，其可能通過以下機制：①影響獨特型-抗獨特型網絡；②遞呈自身抗原給輔助性T細胞，然后經過重鏈轉換及體細胞突變，致使高親和性

6、的抗雙鏈DNA抗體等中身抗體的產生。B細胞過度激活的原因不十分清楚，可能與下列因素有關：①由于輔助性T細胞的耐受性發(fā)生普遍性或選擇性喪失，致使輔助性T細胞轉變成具有致病性的T細胞，促進B細胞活化并選擇性地分泌抗DNA抗體；②細胞因子的作用，如白介素6、白介素·10能多克隆激活B細胞，現(xiàn)已證實，SLE患者表達白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10單抗治療SLE模型小鼠可推遲其狼瘡腎炎的發(fā)生；③可能與狼瘡個體B細胞本身免疫耐受及細胞內信號轉導分子存在缺陷有關。7狼瘡腎炎的發(fā)病機制和治療進展2發(fā)病機制近年越來越多的證據表明，DNA并非是引起狼瘡腎炎的唯一抗原，而由組蛋白和DNA

7、組成的核小體很可能是狼瘡腎炎發(fā)病中最為主要的自身抗原，啟動最終的自身免疫反應。體內外實驗發(fā)現(xiàn)，核小體還可多克隆激活B細胞，與抗組蛋白-DNA抗體形成循環(huán)免疫復合物沉積于腎小球。游離的核小體特別是帶正電荷的組蛋白還可直接和腎小球基底膜結合，再與循環(huán)中抗組蛋白·DNA抗體結合形成原位復合物而致病。目前研究已經證實，狼瘡腎炎患者外周循環(huán)中核小體水平明顯升高，而且還發(fā)現(xiàn)了異常核小體。狼瘡腎炎患者體內增多的核小體或出現(xiàn)的異常核小體從何而來，至今尚未清楚，有人認為可能與狼瘡腎炎患者體內淋巴細