狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展ppt課件

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1、狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展1引言SLE可累及全身各組織和器官，其中以腎臟受累最為常見。SLE患者發(fā)生蛋白尿和（或）管型尿可診斷為狼瘡腎炎。腎炎的嚴(yán)重程度直接與SLE預(yù)后有關(guān)，腎衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年來，狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療取得了較大的進(jìn)展，現(xiàn)介紹如下。2狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2發(fā)病機(jī)制SLE病因及發(fā)病機(jī)制尚不甚明了。大多數(shù)病人的發(fā)病可能是具有一定遺傳因素（可能存在一種或多種與疾病相關(guān)的易感基因）的人由于在某些環(huán)境因素（如病毒感染、紫外線照射、藥物等）和（或）性激素（主要為雌激素）作用下，發(fā)生了異常的免疫

2、應(yīng)答，持續(xù)產(chǎn)生致病性自身抗體和免疫復(fù)合物，最終導(dǎo)致本病的發(fā)生。雖然狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)智錯綜復(fù)雜，但目前已公認(rèn)狼瘡腎炎是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎炎。有學(xué)者認(rèn)為，狼瘡腎炎的發(fā)展至少包括四個環(huán)節(jié)：①B細(xì)胞產(chǎn)生具有致病性的抗DNA抗體等自身抗體；②輔助性T細(xì)胞參與激活B細(xì)胞；③抗DNA抗體和免疫復(fù)合物質(zhì)導(dǎo)腎臟損傷；④體內(nèi)核小體增多或異常核小體的出現(xiàn)。3狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2發(fā)病機(jī)制抗DNA抗體（特別是抗雙鏈DNA抗體）是SLE的標(biāo)志性抗體。大量的實驗核臨床研究證實血清抗雙鏈DNA抗體核SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。并不是所有的抗DNA抗

3、體均有致病性，其是否具有致病潛能與多種因素有關(guān)，包括電荷、是否同型、親和性、交叉反應(yīng)性、獨特性等?？笵NA抗體誘導(dǎo)腎損害可能通過兩種機(jī)制：①抗DNA抗體首先和循環(huán)中的DNA、核小體、組蛋白等形成中等分子量的免疫復(fù)合物，經(jīng)過血循環(huán)沉積于腎小球，這些免疫復(fù)合物根據(jù)其分子量的大小分別沉積于腎小球系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下及基底膜；②循環(huán)中DNA或組蛋白對腎小球基底膜有較高的親和力，它們可再吸引抗DNA抗體于原位形成免疫復(fù)合物。4狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2發(fā)病機(jī)制此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，某些針對腎臟本身的自身抗體也能在腎臟原位形成免疫復(fù)合物

4、，這些自身抗體包括抗腎小管上皮細(xì)胞抗體、抗腎小球基底膜抗體（其抗原為層黏蛋白和IV型膠原）等。抗DNA抗體還與腎小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反應(yīng)性。沉積于腎小球的免疫復(fù)合物通過激活補體，致使炎癥介質(zhì)釋放，出現(xiàn)單核巨噬細(xì)胞浸潤，損傷腎組織，同時腎臟固有細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌增加，進(jìn)一步介導(dǎo)炎癥損傷，最終形成不同的組織病理改變。最終的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，引起狼瘡腎炎的IgG型免疫復(fù)合物（具有致病性的免疫復(fù)合物絕大多數(shù)屬于此類型）沉積于局部組織后，能否引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生，關(guān)鍵在于能否激活I(lǐng)gGFc受體及其細(xì)胞內(nèi)信號事件的發(fā)生。5狼瘡腎炎

5、的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2發(fā)病機(jī)制抗DNA抗體等自身抗體的產(chǎn)生固然與多種因素有關(guān)，但目前認(rèn)為其中起關(guān)鍵作用的是存在內(nèi)源性B細(xì)胞的過度活化。近年來在狼瘡小鼠和SLE患者的體內(nèi)外的研究均證實了這一點。T細(xì)胞在B細(xì)胞的活化中扮演著重要角色。過去認(rèn)為，抑制性細(xì)胞功能或數(shù)量上的缺陷是導(dǎo)致B細(xì)胞過度活化的原因，而目前則認(rèn)為，輔助性T細(xì)胞的“病態(tài)”活化方是促使B細(xì)胞多克隆激活的主要原因。輔助性T細(xì)胞發(fā)生病理性激活的原因尚未弄清，可能與下列因素有關(guān)：①T細(xì)胞存在普遍性耐受缺陷；②T細(xì)胞對染色質(zhì)成分耐受的選擇性喪失；③主要組織相容性抗原類型等因素有關(guān)

6、。6狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2發(fā)病機(jī)制B細(xì)胞內(nèi)源性多克隆激活，主要見于狼瘡發(fā)生的早期階段，其可能通過以下機(jī)制：①影響?yīng)毺匦?抗獨特型網(wǎng)絡(luò)；②遞呈自身抗原給輔助性T細(xì)胞，然后經(jīng)過重鏈轉(zhuǎn)換及體細(xì)胞突變，致使高親和性的抗雙鏈DNA抗體等中身抗體的產(chǎn)生。B細(xì)胞過度激活的原因不十分清楚，可能與下列因素有關(guān)：①由于輔助性T細(xì)胞的耐受性發(fā)生普遍性或選擇性喪失，致使輔助性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成具有致病性的T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞活化并選擇性地分泌抗DNA抗體；②細(xì)胞因子的作用，如白介素6、白介素·10能多克隆激活B細(xì)胞，現(xiàn)已證實，SLE患者表達(dá)白介素巧、白

7、介素-10水平升高；用白介素-10單抗治療SLE模型小鼠可推遲其狼瘡腎炎的發(fā)生；③可能與狼瘡個體B細(xì)胞本身免疫耐受及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子存在缺陷有關(guān)。7狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展2發(fā)病機(jī)制近年越來越多的證據(jù)表明，DNA并非是引起狼瘡腎炎的唯一抗原，而由組蛋白和DNA組成的核小體很可能是狼瘡腎炎發(fā)病中最為主要的自身抗原，啟動最終的自身免疫反應(yīng)。體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，核小體還可多克隆激活B細(xì)胞，與抗組蛋白-DNA抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球。游離的核小體特別是帶正電荷的組蛋白還可直接和腎小球基底膜結(jié)合，再與循環(huán)中抗組蛋白·DNA抗體

8、結(jié)合形成原位復(fù)合物而致病。目前研究已經(jīng)證實，狼瘡腎炎患者外周循環(huán)中核小體水平明顯升高，而且還發(fā)現(xiàn)了異常核小體。狼瘡腎炎患者體內(nèi)增多的核小體或出現(xiàn)的異常核小體從何而來，至今尚未清楚，有人認(rèn)為可能與狼瘡腎炎患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞的凋亡異常有關(guān)。盡管有不少文獻(xiàn)報道，狼瘡腎炎