新獸藥研發(fā)流程及安全評(píng)價(jià)

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1、一、新獸藥研發(fā)流程及安全評(píng)價(jià)??????第一個(gè)階段是發(fā)明（發(fā)現(xiàn)）階段，一般在此階段對(duì)發(fā)現(xiàn)的新化合物進(jìn)行探索性研究，包括進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)研究，進(jìn)行試驗(yàn)條件下的小試產(chǎn)，同時(shí)還要開展先導(dǎo)性試驗(yàn)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和靶動(dòng)物的劑量反應(yīng)（藥效）、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。根據(jù)向?qū)卵芯拷Y(jié)果進(jìn)行市場(chǎng)研發(fā)決策，主要是看是否符合臨床需要，經(jīng)濟(jì)效益如何，開發(fā)可行性多大，是否有研發(fā)的必要，一般在此階段開始專利登記申請(qǐng)。??????第二個(gè)階段是非臨床（臨床前）研究階段，一般在此階段主要是回答開發(fā)可行性問題，以決定是否投入資金進(jìn)一步研發(fā)。此階段一般用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)研究，包括

2、藥理學(xué)研究方面進(jìn)行的藥物的主要藥效、一般藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和作用機(jī)理等研究，以證明有效性問題，以及毒理學(xué)研究方面進(jìn)行的急性毒性、長(zhǎng)期毒性和特殊毒性研究，必要時(shí)還要進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究，以證明安全性問題。另外，要根據(jù)藥理學(xué)研究結(jié)果，開展有關(guān)的藥學(xué)研究，評(píng)選并確定劑型，進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察，制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步開展原料藥與制劑的中試生產(chǎn)，此階段用試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。??????第三個(gè)階段是臨床研究階段，一般在此階段主要確定新獸藥產(chǎn)品是否有進(jìn)一步研發(fā)的意義，此階段研究一般要用靶動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，可以分三期來(lái)進(jìn)行，1期臨床（實(shí)驗(yàn)室）試驗(yàn)：在實(shí)驗(yàn)室可控條件下進(jìn)行，

3、包括靶動(dòng)物耐受性試驗(yàn)，尋找有效劑量和中毒劑量范圍，確定靶動(dòng)物的有效性和安全性；開展靶動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度試驗(yàn)，為下一步推薦臨床使用劑量提供依據(jù)；2期臨床（實(shí)驗(yàn)室）試驗(yàn)：包括藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)（隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)），即用健康靶動(dòng)物在可控條件下進(jìn)行藥效對(duì)照試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行疾病動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定初步的有效劑量，因此也有人稱為劑量確定實(shí)驗(yàn)。根據(jù)確定的有效劑量，在健康動(dòng)物進(jìn)行殘留消除試驗(yàn)，確定使用后的休藥期；3期臨床試驗(yàn)國(guó)外也叫劑量驗(yàn)證試驗(yàn)，主要是驗(yàn)證1、2期的結(jié)果是否可行，此試驗(yàn)就是在自然生產(chǎn)條件下，在指定的區(qū)域進(jìn)行靶動(dòng)物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證臨床

4、試驗(yàn)劑量(又稱為劑量確證試驗(yàn))，同時(shí)根據(jù)臨床使用劑量，進(jìn)行靶動(dòng)物的安全試驗(yàn)，考察加大臨床使用劑量的毒副反應(yīng)。??????一般在完成了此階段的試驗(yàn)后，可以著手準(zhǔn)備新獸藥的申報(bào)資料，提交新獸藥注冊(cè)申請(qǐng)，進(jìn)行新獸藥注冊(cè)。??????第四個(gè)階段是上市后階段，在新獸藥獲得上市批準(zhǔn)后，還應(yīng)進(jìn)一步完善生產(chǎn)制造工藝與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并補(bǔ)充必要的藥理學(xué)與毒理學(xué)資料，開展上市后不良反應(yīng)檢測(cè)（對(duì)動(dòng)物和人都需要監(jiān)測(cè)），觀察上市的新獸藥是否缺乏療效？在規(guī)定的使用條件下動(dòng)物的毒副反應(yīng)如何？對(duì)人（生產(chǎn)者和使用者）的毒副反應(yīng)如何？如果標(biāo)簽外使用，會(huì)出現(xiàn)什么毒副反應(yīng)？在食用動(dòng)物使用后的

5、殘留檢測(cè)情況，以判斷休藥期夠不夠，食品安全有無(wú)影響？用藥后對(duì)生態(tài)環(huán)境有何影響？對(duì)抗菌藥物還要檢測(cè)耐藥性的發(fā)展情況。二、安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容與目的??????（一）安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容??????1.單劑量毒性試驗(yàn)階段??也稱急性毒性試驗(yàn)階段，主要評(píng)價(jià)新獸藥在一次染毒情況下，通過不同途徑接觸后對(duì)生物體的毒性作用，包括全身毒性作用和局部毒性作用。??????經(jīng)口L50的測(cè)定:主要是考察單劑量口服途徑染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用，一般來(lái)說(shuō)，所有的原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。??????注射途徑L50的測(cè)定:主要是考察新獸藥通過各種注射途徑（包括肌注、皮下注射、腹腔注射）

6、單劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用，一般要結(jié)合藥物的理化性質(zhì)來(lái)選擇將來(lái)臨床給藥的途徑，根據(jù)決定的臨床給藥途徑來(lái)選擇相應(yīng)的注射途徑染毒。注射用原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)，其它原料藥可根據(jù)臨床給藥途徑來(lái)決定。??????經(jīng)皮L50的測(cè)定:主要是為了考察新獸藥通過皮膚給藥途徑（涂擦、透皮等）單劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用。??????皮膚刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過皮膚注射或透皮給藥對(duì)局部皮膚產(chǎn)生的刺激反應(yīng)，如紅、腫、熱、痛等，一般供注射和透皮吸收的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。??????肌肉刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過肌內(nèi)注射給藥對(duì)局部肌肉產(chǎn)生的刺激性反應(yīng)，一般供肌內(nèi)注射

7、的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。??????眼結(jié)膜刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過眼結(jié)膜給藥對(duì)眼結(jié)膜產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)，進(jìn)而了解對(duì)獸藥生產(chǎn)者、使用者需進(jìn)行的防護(hù)。一般眼科直接用藥、噴霧和易揮發(fā)的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。??????黏膜刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過****、子宮注入給藥對(duì)****、子宮黏膜產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)，一般只有子宮注入劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。??????溶血試驗(yàn):考察新獸藥通過靜脈注射給藥后對(duì)血液細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用。一般靜脈注射用制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)此類制劑的溶媒有嚴(yán)格的選擇規(guī)定。??????2．亞慢性毒性試驗(yàn)階段??????30/90天亞慢性毒性試驗(yàn)

8、:考察新獸藥多劑量給藥情況下對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全身毒性作用，一般用大鼠經(jīng)灌服途徑給藥，所有原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。?