腫瘤多藥耐藥研究進展

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1、腫瘤多藥耐藥研究進展前言（一）腫瘤細胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性是腫瘤化療失敗的主要原因。腫瘤細胞的耐藥可分為內(nèi)在性和獲得性耐藥。內(nèi)在性耐藥是指腫瘤細胞固有的對化療不敏感（如結(jié)腸癌和非小細胞肺癌）；獲得性耐藥是指腫瘤細胞初始對化療藥物敏感，但經(jīng)過數(shù)個療程的進一步治療后，療效逐漸下降，最后至腫瘤復(fù)發(fā)。產(chǎn)生耐藥性的因素很多：如細胞的增殖狀態(tài)、實體瘤的環(huán)境如局部血管通路及藥物透過組織的能力受限、遺傳及藥理學(xué)因素、腫瘤的異質(zhì)性等等。耐藥性的機制十分復(fù)雜，不同藥物耐藥機制不同，而同前言（二）一藥物又可有多種耐藥機

2、制。如烷化劑和順鉑通過與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA雙鏈，導(dǎo)致細胞損傷。而對這些藥物耐藥的細胞可存在多種耐藥機制：如腫瘤細胞攝取藥物的能力降低；藥物活化減低；藥物與DNA形成的加合物的去除增加及DNA修復(fù)增加；與巰基化合物（谷胱甘肽）結(jié)合輸出細胞外等等。再如對天然和半合成化合物如VP16或ADM耐藥的機制主要是促進藥物從細胞內(nèi)外流或拓撲異構(gòu)酶活性降低等等。多藥耐藥性（multidrugresistanceMDR)是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時，對前言（三）結(jié)構(gòu)和作用機制不同的抗腫瘤藥

3、物產(chǎn)生交叉耐藥性。典型的MDR指針對天然來源的抗癌藥物如阿霉素（ADM）、柔紅霉素（DNR）、長春新堿（VCR）、長春花堿（VLB）、秋水仙堿（CLC）、紫杉醇（Paclitaxel）、依托泊甙（VP16）、替尼泊甙（VM-26）等產(chǎn)生的交叉抗藥性。MDR是腫瘤化療失敗的主要原因，也是腫瘤化療急待解決的問題。MDR形成機制十分復(fù)雜，腫瘤細胞可通過不同途徑導(dǎo)致MDR產(chǎn)生。單個MDR細胞可同時存在多種抗藥性的機制。一種或多種機制聯(lián)合作用均可導(dǎo)致MDR產(chǎn)生。第一節(jié)多藥耐藥的產(chǎn)生和生物學(xué)特征（分子機制）腫

4、瘤多藥抗藥性的產(chǎn)生原因十分復(fù)雜，與細胞膜有關(guān)的主要因素有P-糖蛋白（P-gP），多藥抗藥性相關(guān)蛋白（MRP），肺多藥抗藥性相關(guān)蛋白（LRP）等；與細胞質(zhì)、細胞核有關(guān)的主要因素有拓樸異構(gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)（谷胱甘三肽GSH、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶GST、谷胱甘肽過氧化物酶GSHPX）、金屬硫蛋白等，但最重要、最常用的是P-gP介導(dǎo)的多藥抗藥性，也稱典型MDR。見表1：表1介導(dǎo)MDR產(chǎn)生的主要原因與細胞膜有關(guān)的素與細胞質(zhì)/核有關(guān)的因素P-gP（P170）PKCMR

5、P1(P190)TopoⅡC-Moat（MRP2,p190）GSH，GSTMTLRP（P110）IAP、BCl-2、P53等第一節(jié)多藥耐藥的產(chǎn)生和生物學(xué)特征（分子機制）一、細胞膜蛋白質(zhì)與MDR（一）P-gP與MDR（二）與MDR相關(guān)的其他膜蛋白二、細胞質(zhì)、細胞核蛋白質(zhì)與MDR（一）PKC與MDR（二）拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）與MDR（三）金屬硫蛋白、谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶與MDR（四）DNA修復(fù)與MDR一、細胞膜蛋白質(zhì)與MDR在MDR細胞膜上最常見的變化是P

6、-糖蛋白(Permeabililyglycoprotein，P-gP)的過度表達，此外尚有其他膜蛋白變化的報道（一）P-gP與MDR（二）與MDR相關(guān)的其他膜蛋白1970年Biedle和Riehm用P388白血病細胞等與更生霉素（ActinomycinACD）接觸培養(yǎng)，觀察到腫瘤細胞不但對ACD耐藥，而且對結(jié)構(gòu)不相似的藥物，如柔紅霉素（DNR）和長春花堿（VLB）也產(chǎn)生耐藥，從而首先發(fā)現(xiàn)了MDR現(xiàn)象。1976年Ling等首先用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)使其對秋水仙堿耐藥,觀察到具有MDR表型的CH

7、O細胞內(nèi)藥物積累均要發(fā)生障礙，并且細胞膜上有一種相對分子質(zhì)量170KD的糖蛋白過渡表達。（一）P-gP與MDRLing認為，P-gP引起MDR的論據(jù)有：①P-gP過度表達與MDR相關(guān)?？顾幖毎＿^度表達P-gP，而對應(yīng)的藥物敏感株和逆轉(zhuǎn)的細胞株都無P-gP表達，P-gP表達水平與耐藥程度有關(guān)。②許多不同的MDR細胞系都有不同程度表達P-gP的MDR基因擴增。③將具有MDR的倉鼠基因組cDNA轉(zhuǎn)移給藥敏的小鼠細胞，可使其獲得MDR的表型。用種屬特異性的P-gP?？贵w檢測發(fā)現(xiàn)，賦予了MDR表型的小鼠細

8、胞表達的是倉鼠P-gP，內(nèi)源性P-gP無過表達。因此，P-gPcDNA轉(zhuǎn)染實驗也表明MDR表型是P-gP過度表達的結(jié)果。④P-gP作為保守的膜整合蛋白，具有ATP依賴的膜泵結(jié)構(gòu)特點，它的過度表達能解釋MDR細胞中藥物積累下降。表達P-gP的MDR基因家族在哺乳動物中，MDR基因是一個小的基因家族，在人類基因中，它含有2個基因MDR1和MDR2；在嚙齒類由3個基因組成，MDR1、MDR2、MDR3（見表2）。（一）P-gP與MDR表2MDR基因家族成員譜種屬類型ⅠⅡⅢ人MDR1無MD