資源描述：
《腫瘤的多藥耐藥及其逆轉劑研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在教育資源-天天文庫。
1、綜述腫瘤的多藥耐藥及其逆轉劑研究進展安徽省腫瘤醫(yī)院桂留中化療仍是惡性腫瘤的重要治療手段之一，然而腫瘤細胞的耐藥常使化療最終失敗。根據腫瘤細胞的耐藥特點，耐藥可分為原藥耐藥（Primarydrugresistance,PDR）和多藥耐藥（Multidrugresistance,MDR）。PDR只對誘導藥物產生耐藥而對其他藥物不產生交叉耐藥性，如抗代謝藥類；MDR則是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥產生抗藥性的同時，對其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥產生交叉耐藥性。MDR的表現十分復雜，既可有原發(fā)性（天然性）耐藥，也可有誘導性（獲得性
2、）耐藥；還有典型性和非典型性耐藥之分。由于MDR給化療帶來了困難，近年人們對其產生的機制以及試圖尋找逆轉劑做了大量的工作。本文簡介MDR產生的機制并著重介紹近年逆轉劑的研究進展。1.MDR產生的機制1.1膜糖蛋白介導的機制1.1.1P-gp與MDR1976年Ling等首先在抗秋水仙堿的中國倉鼠卵巢細胞株上發(fā)現了一種能調節(jié)細胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相對分子量為170kd，又稱P-170。[1]。P-gp主要分布在有分泌功能的上皮細胞的細胞膜中，在人類正常組織中有不同程度的表達，其中腎
3、上腺、肺臟、胃腸、胰腺等組織中表達較高，而在骨髓中表達較低。P-gp屬于ATP結合盒家族的轉運因子，其生理功能為在ATP供能下將細胞內的毒性產物泵出細胞，對組織細胞起保護作用。P-gp由mdr1基因編碼產生。人類mdr1基因位于7號染色體長臂2區(qū)一帶一亞帶（7q21.1）。1986年，Gros將編碼P-gp的mdr1cDNA直接轉染敏感細胞后，轉染細胞表現出完全的MDR表型，從而提供了P-gp能夠導致多藥耐藥的有力證據?，F已證明，許多腫瘤原發(fā)性或獲得性耐藥均與P-gp過量表達有關。P-gp隨mdr1基因擴增而增加。P-gp
4、有多個藥物結合位點，因而具有多種藥物泵出功能，不過其底物多為天然性抗癌藥如長春堿類、蒽環(huán)類、紫杉醇類和鬼臼毒素類等。由于P-gp能逆濃度差將藥物泵出胞外，使細胞內藥物濃度降低，從而減弱了藥物的細胞毒作用。1.1.2MRP與MDR1992年Cole等在兩種非P-gpMDR細胞中發(fā)現了一種膜轉運蛋白基因過度表達，并由其命名為mrp基因。該基因位于人類染色體16q13.1，由其編碼組成的跨膜糖蛋白稱為多藥耐藥相關蛋白（Multidrugresistance-associatedprotein,MRP），相對分子量為190kd，也
5、屬于ATP依賴性跨膜轉運蛋白類。MRP的MDR相對機制與P-gp相似又有不同，相似的是都可依賴ATP供能將藥物泵出細胞外，不同的是：①MRP轉運時或與GSH結合，或與GSH共轉運，改變藥物在胞內的分布以降低核內藥物濃度，從而使藥物在DNA靶點的絕對濃度降低；②通過形成CL通道或改變通道活性而改變細胞質或細胞器內的pH值，而腫瘤細胞內pH值降低將導致質子化的藥物大量外排。MRP與P-gp之間存在交叉耐藥種類，包括長春堿類、阿霉素、足葉乙苷等，均為能與GSH共結合的藥物[1，2,3]。1.1.3LRP與MDR1993年Sche
6、ffer發(fā)現小細胞肺癌中有l(wèi)rp基因表達，該基因定位于16q13.1-16q11.2，編碼相對分子量為110kd蛋白，稱肺耐藥相關蛋白（Lungresistance-associated,LRP）。該蛋白是穹隆蛋白的主要成分，阻止以細胞核為靶點的藥物通過核孔進入胞核，并將進入胞漿的藥物轉運到運輸囊泡中，以胞吐的方式排出胞外，從而影響胞內的藥物轉運與分布，致靶點藥物濃度下降，但亦依賴ATP供能。LRP分布在人體體腔上皮、分泌器官等正常組織中，也不同程度地分布于各種腫瘤組織中。LRP不僅對蒽環(huán)類、生物堿類、鬼臼毒素類產生耐藥，
7、也對以DNA為靶點的非P-gp和MRP介導耐藥的順鉑、卡鉑等烷化劑產生耐藥。1.1.4BCRP與MDR1998年美國3個不同的研究小組相繼報道無P-gp和MRP表達的乳腺癌耐藥細胞系以及結腸癌耐藥細胞系發(fā)現新的腫瘤耐藥蛋白。后經RNA指紋分析技術發(fā)現，這些腫瘤細胞6有一2.4kb的mRNA過度表達，該mRNA編碼一種655個氨基酸的蛋白質，被命名為乳腺癌耐藥相關蛋白（BCRP）。該蛋白也是依賴ATP供能將化療藥物泵出細胞外導致MDR。免疫熒光顯像證實BCRP主要位于細胞膜上，參與膜內外藥物的轉運，而不是像MRP那樣主要改變
8、藥物在胞內的分布。過度表達BCRP的腫瘤細胞株對米托蒽醌、阿霉素、柔紅霉素、鬼臼乙叉苷、喜樹堿類產生交叉耐藥，而對長春新堿、紫杉醇等較少交叉耐藥。1.2酶介導的MDR1.2.1谷胱甘肽轉移酶（GST）與MDRGST是機體中催化GSH與親電物質發(fā)生結合的一類酶系，是由同源或異源二聚體組成的超基因家族，到目
