藥物代謝與cyp酶課件

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1、藥物代謝與CYP450酶點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本背景2006年FDA發(fā)布了針對(duì)藥品生產(chǎn)廠家的《FDA關(guān)于藥物相互作用研究指南(草稿)》。應(yīng)在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中確定該藥物的代謝作用，同時(shí)探究其與其它藥物的相互作用，作為適當(dāng)評(píng)價(jià)安全性和有效性的一部分?！狥DA指南反映了FDA的一個(gè)觀點(diǎn)：即新藥的代謝規(guī)律應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段予以考察，新藥與其他藥物相互作用也應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行探討，這些都將作為新藥安全性和有效性評(píng)價(jià)資料的一部分。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本背景為避免有害藥物代謝性相互作用的發(fā)生，應(yīng)認(rèn)識(shí)藥物

2、代謝的酶學(xué)基礎(chǔ)，了解藥酶的常見(jiàn)底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，合理選用同類藥品。用藥個(gè)體化差異很大程度上由于代謝酶的遺傳多態(tài)性。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本概念藥物相互作用一般分為藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用兩大類。藥動(dòng)學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)階段,其中代謝性相互作用發(fā)生率最高,約占藥動(dòng)學(xué)相互作用40%，臨床意義最為重要。藥物代謝性相互作用是指2種或2種以上藥物同時(shí)或先后序貫用藥時(shí)，對(duì)代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，療效增強(qiáng)或產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本藥物的

3、作用以及副作用源自藥物在作用部位的濃度，通常與血藥濃度有關(guān)，后者又受到藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的影響。藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以通過(guò)原型的形式或者代謝成一種、多種有活性的或無(wú)活性的代謝產(chǎn)物被清除。體內(nèi)藥物濃度的主要調(diào)節(jié)因素之一是清除率。代謝是決定清除率的重要因素之一。藥物的清除或代謝作用通常是通過(guò)肝臟代謝，或是腎臟的排泄途徑。當(dāng)藥物主要以代謝方式清除時(shí)，代謝途徑對(duì)藥物的安全性和療效以及使用說(shuō)明有很大的影響。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶CYP酶，也稱細(xì)胞色素氧化酶P450，是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因

4、編碼的同工酶。由血紅素蛋白、黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）及磷脂三部分組成。主要存在于肝臟細(xì)胞平滑肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，也稱肝微粒體混合功能氧化酶。在還原狀態(tài)下可與CO絡(luò)合，用紫外分光光度法掃描，在波長(zhǎng)450nm處有特征性強(qiáng)吸收峰而得名。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶參與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)（如脂肪酸、維生素、膽酸）和外源性物質(zhì)（如藥物）的代謝，主要負(fù)責(zé)化合物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的氧化、還原、水解3種I相反應(yīng)，使其更易于從體內(nèi)排出。P450酶被認(rèn)為已存在了350萬(wàn)年，在細(xì)菌、真菌及動(dòng)植物中均可發(fā)現(xiàn)其存在。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊

5、添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶命名族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP1、CYP2亞族：氨基酸序列有55%以上同源的酶組成，亞族用大寫(xiě)英文字母，如CYP1A、CYP2D具體的酶：用阿拉伯?dāng)?shù)字加以區(qū)分，如CYP1A2、CYP2D6，基因則用CYP2D6表示點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶特點(diǎn)特異性低活性有限(酶飽和)個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制臨床意義底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制非線性藥代動(dòng)力學(xué)(安全性小)基因多態(tài)性，個(gè)體化治療藥物代謝性相互作用點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本

6、點(diǎn)擊添加文本與藥物代謝相關(guān)的CYP450酶涉及藥物代謝的CYP主要為CYP1、CYP2、CYP3約占總肝P450含量的70%3個(gè)家族中7種重要的亞型：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4承擔(dān)著P450酶系90%的功能和作用，參與了近70%藥物的代謝，腸道I相代謝70%由CYP3A4催化。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本藥物與CYP450酶的關(guān)系酶的底物抑制劑（inhibitors）藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢,占代謝性相互作用的70%誘導(dǎo)劑（ind

7、ucers）藥酶活性增強(qiáng)，使其他藥物或本身代謝加速，占代謝性相互作用的23%點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶的抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制：通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個(gè)酶的底物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生底物之間的競(jìng)爭(zhēng)，抑制彼此的代謝。機(jī)制基礎(chǔ)抑制：也叫自殺性抑制，如大環(huán)內(nèi)酯類經(jīng)CYP3A4代謝，代謝物可與P450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復(fù)合物而使酶失活。非選擇性抑制：指藥物對(duì)多個(gè)CYP同工酶都有抑制作用，缺乏選擇性。如西咪替丁可同時(shí)抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本酶

8、強(qiáng)抑制劑（AUC升高≥5倍）中抑制劑（2倍≤AUC升高≤5倍）弱抑制劑（1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明環(huán)丙沙星、美西律、普羅帕酮、齊留通阿昔洛韋、西咪替丁、法莫替丁、諾氟沙星、維拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C