2型糖尿病環(huán)境下胰島β細(xì)胞凋亡概述

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1、2型糖尿病環(huán)境下胰島13細(xì)胞凋亡概述翟清李逸峰夏禮斌陳月平(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科241001)【摘要】胰島β細(xì)胞缺陷是糖尿病發(fā)生發(fā)展過程的中心環(huán)節(jié),氈括胰島β細(xì)胞量的下降以及胰島素分泌異常，二者相互影響。造成細(xì)胞量減少的最直接原因是凋亡增加。涉及的只體機(jī)制眾多，目前研究結(jié)果包括糖毒性、脂毒性及其協(xié)同作用，胰淀粉樣多肽(isletamyloidpolypeptide,IAPP)與胰島淀粉樣變性，胰島纖維化，胰腺星狀細(xì)胞(pancreaticstellatecells,PSCs)致凋亡等相關(guān)方面。深入研究胰島β細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展

2、機(jī)制將有助于為T2DM的防治提供新的思路?！娟P(guān)鍵詞】胰島β細(xì)胞凋亡【中圖分類號(hào)】R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752(2013)16-0128-03糖尿病是由于胰島素作用不足和(或)胰島β細(xì)胞分泌的胰島素不能滿足機(jī)體所需而引起的以血糖升高為特征的臨床癥候群。胰島β細(xì)胞缺陷是糖尿病發(fā)生發(fā)展過程的中心環(huán)節(jié)，氈括胰島β細(xì)胞量的下降以及胰島素分泌異常［1］，二者相互影響。造成細(xì)胞量減少的最直接原因是凋亡增加［2］。木文就T2DM環(huán)境下胰島β細(xì)胞凋亡作一概述。1、生理及T2DM情況下胰島β細(xì)

3、胞量特征正常情況下胰島β細(xì)胞量由4個(gè)獨(dú)立而又相互聯(lián)系的機(jī)制調(diào)節(jié)，分別為胰島β細(xì)胞復(fù)制、新生、凋亡和體積變化［1］。幼兒期由于β細(xì)胞復(fù)制及新生呈爆發(fā)趨勢(shì)，且凋亡率極低，因而凈效應(yīng)為β細(xì)胞量的顯著增加;在隨后的兒童期、青少年期及成人期，β細(xì)胞復(fù)制、新生及凋亡率逐步達(dá)到平衡；而在老年期，β細(xì)胞凋亡率略高于復(fù)制及新生率，從而可能導(dǎo)致β細(xì)胞量的輕微下降［3,4］。在發(fā)展為糖尿病的過程中，β細(xì)胞凋亡率顯著增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于復(fù)制及新生率，不可避免地導(dǎo)致β細(xì)胞量的大大減少［3-5］。尸檢發(fā)現(xiàn)，

4、與非糖尿病肥胖人群相比，肥胖伴有空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)?升高的患者β細(xì)胞量減少達(dá)40%,T2DM體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)正常者β細(xì)胞量亦比正常人群減少41%［52］。冋時(shí)有研宄發(fā)現(xiàn)T2DM患者相對(duì)β細(xì)胞量較非糖尿病者明顯減少［6】。Sakuraba等對(duì)H本人群研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病者相比，T2DM患者β細(xì)胞所占膜島容積減少22%,胰島β細(xì)胞總量減少達(dá)30%［7］。雖然各項(xiàng)研究指標(biāo)不盡相同，但研究結(jié)論一致，即糖尿病患者β細(xì)胞量較非糖尿病者明顯減少?，F(xiàn)

5、冇研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與非糖尿病人群β細(xì)胞復(fù)制和新生率并無明顯差異，凋亡率卻大幅增加，造成細(xì)胞量減少的最直接原因是凋亡增加［5】。在T2DM發(fā)生發(fā)展過程中，β細(xì)胞的凋亡呈現(xiàn)持續(xù)增加趨勢(shì)［8］。2、T2DM胰島β細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制多種遺傳性及獲得性因素綜合作用導(dǎo)致T2DM的β細(xì)胞損傷，具體機(jī)制至今尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)多種基因與T2DM胰島細(xì)胞機(jī)能障礙有關(guān)，分別編碼轉(zhuǎn)運(yùn)子、糖代謝蛋A、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子以及鈣蛋白酶10等［9-11］。在獲得性因素中，游離脂肪酸(freefatacid，F(xiàn)FA)、高糖毒性(hyperglyce

6、miatoxcity)、IAPP沉積、細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)、活性氧簇(reactiveoxygenseries,ROS)等均冇研究報(bào)道具冇致膜島β細(xì)胞凋亡的作用。2.1糖毒性、脂毒性及其協(xié)同作用體外研宄己證明，高糖毒性可引起β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的“脫敏作用”，同時(shí)，隨著糖濃度的上升，β細(xì)胞凋亡率亦增加［12-13］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，T2DM及葡萄糖耐量降低的病人，降低血糖水平奮利于提高急性胰島素反應(yīng)水平。在高糖條件下，胰島細(xì)胞促凋亡基因Βad、Βid、Βik表達(dá)上調(diào)，抗凋亡基因

7、Βcl-xl表達(dá)下調(diào)，Βcl-2無明顯變化［14】。高糖對(duì)勝島細(xì)胞的其他損傷作用機(jī)制還包括氧化磷酸化作用、過度激活的氨基已糖通路以及蛋白C活性增強(qiáng)等等，從而引起ROS產(chǎn)生增多，以及隨之而來的氧化應(yīng)激作用。引起β細(xì)胞機(jī)能障礙的另一重要因素為高脂毒性，在胰島素抵抗、糖耐量異常及顯性糖尿病中可以觀察到累積的脂肪酸及其代謝產(chǎn)物對(duì)于β細(xì)胞的有害作用。研究表明，長(zhǎng)期高FFA環(huán)境影響可導(dǎo)致人及大鼠胰島β細(xì)胞脂質(zhì)過載，細(xì)胞增殖下降、凋亡增加，胰島素分泌減少［15-16］。FFA介導(dǎo)凋亡的作用與其飽和度密切相關(guān)［17-18］。飽和

8、脂肪酸促進(jìn)β細(xì)