抗血小板藥——西洛他唑的臨床療效

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1、抗血小板藥——西洛他唑的臨床療效【關(guān)鍵詞】抗血小板西洛他唑抗血小板藥物主要用于預(yù)防和治療動(dòng)脈血栓形成、急性心肌梗死、PCI、不穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中和短暫性腦缺血等血栓栓塞性疾病?，F(xiàn)在抗血小板藥物多種，雖然抗血栓作用較為理想，但均有一些副作用而影響患者堅(jiān)持服藥，即達(dá)不到較好的預(yù)防和治療目的。阿司匹林胃腸反應(yīng)大，易出血，且抵抗問題突出;雙嘧達(dá)莫單獨(dú)應(yīng)用作用較弱;噻氯匹定、氯吡格雷可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少。西洛他唑系磷酸二酯酶抑制劑[1](PDE3)，抗血小板聚集作用強(qiáng)，胃腸反應(yīng)小，出血風(fēng)險(xiǎn)低，且可舒張血管，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，改善血清脂質(zhì)濃度，是防治血栓栓塞性疾病新的選擇。1.概述西洛他

2、唑(CilostazolCS)，屬喹啉類衍生物，基本功能為抗血小板聚集，其名稱為(6-[4-(1-環(huán)己基-1H-戊四唑(5′))丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹諾酮，化學(xué)式為C20H27N5O2，分子量為369.47，其化學(xué)結(jié)構(gòu)詳見圖1。圖1西洛他唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.藥理作用機(jī)制磷酸二酯酶在血小板和血管平滑肌有很強(qiáng)的表達(dá)，它使得cAMP反應(yīng)通路上主要的限速反應(yīng)得以進(jìn)行，CS屬Ⅲ型磷酸二酯酶抑制劑，它通過選擇性抑制血小板細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶(PDE3)的活性，阻礙cAMP降解，導(dǎo)致cAMP濃度在血小板和血管內(nèi)上升，抑制了血小板聚集和使血管擴(kuò)張，防止血栓形成和血管阻塞

3、[2]。CS還抑制血栓素(TXA2)引起的血小板聚集，可使β-血栓球蛋白(β-TG，血小板特異蛋白)，血小板第4因子(PF-4)的濃度顯著下降，使聚集塊解離。3.藥動(dòng)學(xué)口服在腸內(nèi)吸收，單次口服100mg，約3小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值(736.9μg/L)，血清半衰期t1/2呈二相性，a相為2.2小時(shí)，b相為18.0小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為95%～98%，高脂飲食可以增加吸收，使血藥濃度增加約90%，相對生物利用度增加25%。CS經(jīng)肝臟代謝與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)有關(guān)(主要是3A4)，主要代謝產(chǎn)物為環(huán)氧化物和環(huán)羥化物，經(jīng)腎及糞便排出，部分自膽汁排泄。4.臨床效果黃一寧[3]等通過隨機(jī)

4、雙盲對照研究，比較CS與阿司匹林抗血小板及預(yù)防腦梗死的效果，研究觀察了720例患者，隨機(jī)分為CS組和阿司匹林組(各360例)，隨訪觀察12～16月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用阿司匹林的患者中，發(fā)生腦梗死20例，其中1/3是腦出血(7例)，而CS組12例出現(xiàn)腦梗死，只有1例腦出血，兩組相比，腦出血事件有顯著性差異(P=0.034)。研究表明CS預(yù)防腦梗死的效果與阿司匹林相似，腦出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，安全性更好。劉昱圻[4]等用CS、阿司匹林對45例冠心病合并糖尿病患者血小板聚集活性的影響進(jìn)行對比研究，測定血小板聚集活性，血漿血栓素(TX)B2、6-K-前列腺素(PG)F1a和髓過氧化物酶(M

5、PO)水平，結(jié)果CS組血小板聚集活性、TXB2和MPO水平低于阿司匹林組,而6-K-PGF水平高于阿司匹林組。該研究發(fā)現(xiàn)，對于2型糖尿病(T2DM)、冠心病合并糖尿病患者CS較阿司匹林可以更有效地抑制血小板聚集。張妍[5]等對阿司匹林抵抗(aspirinresistanceAR)患者服用CS，63例AR患者治療前血小板聚集率平均值80%±8%,斜率73±16，服CS50mg2次/d組，1d后血小板聚集率46%,斜率47,前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),服用后1個(gè)月血小板聚集率43%±16%,斜率47±13,前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。CS經(jīng)口服給藥后在腸內(nèi)

6、吸收較快,給藥3h達(dá)到最高的血藥濃度,其最大抗血小板作用發(fā)生在服藥1d內(nèi)，且未發(fā)現(xiàn)有出血傾向、頭痛、過敏、嚴(yán)重肝腎功能不良反應(yīng)。提示對心、腦血管疾病患者,當(dāng)發(fā)現(xiàn)AR現(xiàn)象時(shí)，可以考慮加用或改為西洛他唑口服抗血小板治療。印小紅[6]等對糖尿病末梢循環(huán)障礙和脂質(zhì)異?；颊呤褂肅S治療，選取伴有末梢循環(huán)障礙自覺癥狀(上下肢體麻木、肢冷、肢體疼痛、知覺麻木)和血脂異常的T2DM患者41例，隨機(jī)分為用藥組和對照組，CS100mg/d，用藥12周，末梢循環(huán)障礙癥狀明顯改善，總有效率為85.7%，雙下肢麻木及肢冷改善最明顯。血清總膽固醇、甘油三脂及Apo-B在給藥后6周即顯著降低(P0.05)

7、，HDL-c顯著上升(P0.05)，但LDL-c控制不理想(P0.05)。張學(xué)思[7]等通過對伴下肢動(dòng)脈病變(PAD)的54例T2DM患者口服CS治療3個(gè)月后,下肢疼痛明顯好轉(zhuǎn),無痛行走距離和最大行走距離顯著增加,踝肱指數(shù)增加,纖維蛋白原與血小板聚集率降低，總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇降低。提示CS可通過抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管平滑肌，調(diào)解血脂等途徑改善糖尿病下肢血管病變患者早期癥狀,延緩糖尿病足潰瘍及壞疽的發(fā)生,適宜T2DM患者PAD的早期干預(yù)治療。5.結(jié)語綜上所述，CS是具有明顯抗血小板作用的選擇性